دستاورد تازه محققان برای درمان زوال عقل

تحقیقات جدید محققان دانشگاه کالیفرنیا نشان می‌دهد که استرس مداوم ناشی از تجمع پروتئین، منجر به مرگ سلول‌های مغز می‌شود.

به گزارش تکناک، بسیاری از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی از جمله آلزایمر و پارکینسون، شامل تجمع یک سری خوشه‌های پروتئینی معروف به دانه‌ها در مغز هستند. این پدیده محققان را بر آن داشته تا این فرضیه را مطرح کنند که این توده‌های پروتئینی مسئول مرگ سلول‌های مغزی هستند. با این وجود، تلاش‌ها برای توسعه درمان‌هایی که این پروتئین‌های درهم‌تنیده را از بین می‌برند، تاکنون موفقیت چندانی نداشته است.

اما یک کشف جدید توسط محققان دانشگاه کالیفرنیا نشان می‌دهد که تجمع پروتئین‌های انباشته شده چیزی نیست که سلول‌های مغز را از بین ببرد و در واقع این شکست بدن در خاموش کردن پاسخ استرس این سلول‌ها است که باعث از بین رفتن سلول‌های مغز می‌شود.

در مطالعه‌ای که اخیراً در مجله نیچر منتشر شده است، محققان گزارش دادند که ارائه دارویی که پاسخ استرس را مجبور به خاموش شدن می‌کند، سلول‌هایی که نوعی بیماری تخریب‌کننده عصبی معروف به زوال عقل زودرس را تقلید می‌کنند، نجات می‌دهد.

نقش کمپلکس SIFI در تخریب عصبی

به گفته مایکل راپه، محقق ارشد این تحقیق، این یافته می‌تواند گزینه دیگری برای درمان برخی از بیماری‌های تخریب کننده عصبی، حداقل برای بیماری‌هایی که در اثر جهش در پروتئینی که پاسخ استرس سلولی را خاموش می‌کند، به پزشکان ارائه دهد. این بیماری‌ها شامل بیماری‌های ارثی که منجر به آتاکسی یا از دست دادن کنترل عضلانی می‌شود و همچنین زوال عقل زودرس هستند.

علاوه بر این، راپه خاطرنشان کرد که سایر بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی از جمله سندرم Mohr-Tranebjærg، آتاکسی دوران کودکی و سندرم لی نیز با پاسخ‌های استرس بیش از حد مشخص می‌شوند و علائمی مشابه علائم زوال عقل با شروع زودهنگام دارند که در مطالعه جدید مورد بررسی قرار گرفته‌اند.

راپه گفت: ما همیشه فکر می‌کردیم که توده‌های پروتئین مستقیماً نورون‌ها را از بین می‌برند و برای مثال این کار را با سوراخ کردن ساختارهای غشایی درون این سلول‌ها انجام می‌دهند. اما اکنون به این نتیجه رسیدیم که توده‌های پروتئینی از خاموش شدن پاسخ استرسی که سلول‌ها در ابتدا برای مقابله با پروتئین‌های بد می دهند، جلوگیری می‌کنند. پاسخ استرس همیشه فعال است و این چیزی است که سلول‌ها را می‌کشد. ما فکر می‌کنیم که مکانیسم‌های مشابه ممکن است زمینه آسیب‌شناسی‌های رایج‌تر بیماری آلزایمر یا دمانس پیشانی گیجگاهی را فراهم کنند که تجمع گسترده‌تری را نیز نشان می‌دهند، اما برای بررسی نقش سیگنال‌دهی استرس در این بیماری‌ها به تحقیقات بیشتری نیاز است.

کلید اکتشافات یافته‌های محققان این بود که پاسخ‌های استرس باید زمانی که یک سلول مغز با موفقیت به یک موقعیت دشوار رسیدگی کرد، خاموش شود. راپه این یافته را به زبان ساده توضیح داد: شما نه تنها باید اتاق خود را تمیز کنید، بلکه قبل از رفتن به رختخواب چراغ را نیز خاموش می‌کنید. اگر چراغ را خاموش نکنید، نمی‌توانید بخوابید، اما اگر قبل از تمیز کردن اتاقتان آن را خاموش کنید، اگر مجبور شوید در تاریکی بلند شوید، ممکن است زمین بخورید.

به‌طور مشابه، یک سلول باید قبل از خاموش کردن پاسخ استرس، تجمعات پروتئینی را تمیز کند. اگر پاسخ استرس را خاموش نکند، سلول در نهایت خواهد مرد.

راپه و همکارانش در مقاله خود کمپلکس پروتئینی بسیار بزرگی را که کشف کردند که آن را با نام SIFI (فاکتور خاموش کننده پاسخ استرس یکپارچه) توصیف می‌کنند. این کمپلکس پروتئینی دو هدف انجام می‌دهد: تجمع‌های پروتئینی را تمیز می‌کند و پس از آن، پاسخ استرس ناشی از پروتئین‌های تجمع یافته را خاموش می‌کند. پاسخ استرسی که توسط SIFI کنترل می‌شود، برای مقابله با مشکلات خاص درون سلولی یعنی تجمع غیرطبیعی پروتئین‌هایی که در مکان اشتباهی در سلول قرار می‌گیرند، روشن می‌شود. اگر اجزای SIFI جهش یافته باشند، سلول توده‌های پروتئینی را جمع می‌کند و پاسخ استرس فعال را تجربه می‌کند و این سیگنال پاسخ استرس است که سلول‌ها را می‌کشد.

کمپلکس SIFI به‌طور معمول پروتئین‌های تجمع یافته را پاک می‌کند. هنگامی که تجمع‌های پروتئینی در اطراف وجود دارند، SIFI از پاسخ استرس منحرف می‌شود و سیگنال‌دهی ادامه می‌یابد. هنگامی که سطح تمیز می‌شود( اتاق قبل از خواب تمیز می‌شود) SIFI دیگر منحرف نمی‌شود و می‌تواند پاسخ استرس را خاموش کند. کمپلکس‌ها به نوعی آن مکانیسم طبیعی خاموش کردن پاسخ استرس را ربوده، با آن تداخل می‌کنند و آن را متوقف می‌کنند و به همین دلیل است که وقتی توده‌ها وجود دارند، پاسخ استرس خاموش نمی‌شود و به همین دلیل است که سلول‌ها می‌میرند.

به گفته راپه، درمان احتمالاً شامل تجویز دارویی برای خاموش کردن پاسخ استرس و دارویی برای روشن نگه داشتن SIFI برای پاک کردن آشفتگی است.

یوبیکوئیتین

راپه نقش یوبیکوئیتین که یک پروتئین در همه جا حاضر در بدن است که پروتئین‌ها را برای تخریب، هدف قرار می‌دهد، در تنظیم فرآیندهای طبیعی و بیماری در انسان مطالعه می‌کند. در سال 2017، او کشف کرد که پروتئینی به نام UBR4 سیگنال یوبیکوئیتین خاصی را جمع آوری می‌کند که برای از بین بردن پروتئین‌هایی که تمایل به تجمع در داخل سلول‌ها دارند، لازم است.

بعداً سایر محققان کشف کردند که جهش در UBR4 در برخی از انواع ارثی بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی یافت می‌شود. این کشف باعث شد که راپه با همکارانش در دانشگاه استنفورد همکاری کند تا دریابد UBR4 چگونه باعث ایجاد این بیماری‌ها می‌شود.

او گفت: این یک فرصت منحصر به‌فرد بود. ما آنزیمی داشتیم که سیگنال ضد تجمع می‌دهد و وقتی جهش پیدا می‌کند، باعث بیماری می‌شود. وقتی این دو چیز کنار هم قرار بگیرند و اگر بتوانیم بفهمیم که UBR4 چگونه به بقای سلولی پایدار اجازه می‌دهد، احتمالاً خواهیم فهمید که چگونه تجمعات پروتئین‌ها را می‌کشند.

محققان کشف کردند که UBR4 در واقع بخشی از یک مجموعه پروتئینی بسیار بزرگتر است که راپه آن را SIFI نامید و به این نتیجه رسیدند که این دستگاه SIFI زمانی مورد نیاز است که یک سلول نمی‌تواند پروتئین‌ها را در میتوکندری خود مرتب کند. چنین پروتئین‌هایی که در مکان نامناسبی در سلول‌ها قرار می‌گیرند، تمایل به تجمع دارند و به نوبه خود باعث تخریب عصبی می‌شوند.

راپه افزود: با کمال تعجب متوجه شدیم که زیرلایه‌های اصلی مجموعه SIFI دو پروتئین هستند که یکی از آنها زمانی که پروتئین‌ها آن را به میتوکندری نمی‌برند، حساس می‌شود. این پروتئین تشخیص می‌دهد که چیزی اشتباه است و سپس کینازی را فعال می‌کند که بیشتر سنتز پروتئین جدید را به عنوان بخشی از یک پاسخ استرس خاموش می‌کند و به سلول زمان می‌دهد تا مشکل خود را با رساندن پروتئین‌ها به مکان مناسب اصلاح کند.

این کیناز نیز از طریق SIFI تجزیه می‌شود. کیناز آنزیمی است که یک گروه فسفات را به مولکول دیگری که در این مورد یک پروتئین بود، اضافه می‌کند تا فعالیت‌های مهم در سلول را تنظیم کند. با کمک به تجزیه این دو پروتئین، مجموعه SIFI پاسخ استرس ناشی از تجمع پروتئین‌های توده‌ای در مکان نامناسب را خاموش می‌کند.

راپه می‌گوید: این اولین باری است که می‌بینیم پاسخ استرس به‌صورت فعال توسط یک آنزیم یعنی SIFI خاموش می‌شود که اتفاقاً در تخریب عصبی جهش یافته است.

محققان در حین بررسی اینکه چگونه SIFI می‌تواند پاسخ استرس را در زمان مناسب خاموش کند، کشف کردند که SIFI یک بخش پروتئین کوتاه را تشخیص می‌دهد که به عنوان نوعی کد پستی عمل می‌کند که به پروتئین‌ها یا پیش‌سازهای پروتئین اجازه می‌دهد تا آن را در میتوکندری یعنی جایی که آنها پردازش می‌شوند، دریافت کنند. هنگامی که از ورود آنها جلوگیری می‌شود، در سیتوپلاسم تجمع می‌یابند، اما SIFI برای از بین بردن آنها روی آن کد پستی قرار می‌گیرد. کد پستی دقیقاً شبیه کلید چراغ است.

او گفت: وقتی توده‌هایی در سیتوپلاسم انباشته می‌شوند، کد پستی هنوز در سیتوپلاسم است و مقدار زیادی از آن در سیتوپلاسم وجود دارد. این همان سیگنالی است که در پروتئین‌هایی که باید خاموش شوند، وجود دارد. بنابراین اساساً مجموعه SIFI را از حالت روشن به حالت آشفته منحرف می‌کند. SIFI ابتدا سعی می‌کند آشفتگی را پاک کند و نمی‌تواند چراغ را خاموش کند. بنابراین هنگامی که شما یک کمپلکس در سلول دارید، چراغ همیشه روشن است و اگر چراغ یا سیگنال استرس همیشه روشن باشد، سلول خواهد مرد.

مفاهیم برای درمان و تحقیقات آینده

راپه مشکوک است که بسیاری از تجمعات پروتئینی درون سلولی مشخصه بیماری‌های عصبی، عواقب مشابهی دارند و ممکن است از خاموش کردن پاسخ استرس توسط سلول جلوگیری کنند. اگر چنین باشد، این واقعیت که یک دارو می‌تواند پاسخ را خاموش کند و سلول‌های مغزی را نجات دهد، نویدبخش توسعه درمان‌هایی برای بسیاری از بیماری‌های عصبی است.

در حال حاضر یک مهارکننده دیگر پاسخ استرس که دارویی به نام ISRIB است و در سال 2013 در UCSF کشف شد، حافظه را در موش‌ها بهبود می‌بخشد و زوال شناختی مرتبط با افزایش سن را کاهش می‌دهد.

راپه گفت: با دستکاری خاموش کردن استرس و در واقع نور با مواد شیمیایی، ممکن است سایر بیماری‌های عصبی را نیز هدف قرار دهیم.