رمزگشایی جدید از دلایل بروز بیماری آلزایمر

با تجزیه و تحلیل تغییرات اپی ژنومیک و فعالیت ژنی که در بیماری آلزایمر رخ می دهد، محققان مسیرهای سلولی را شناسایی می کنند که می توانند به اهداف دارویی جدید تبدیل شوند.

به گزارش تکناک، بیماری آلزایمر بیش از 6 میلیون نفر در ایالات متحده آمریکا را تحت تأثیر قرار می دهد و درمان های تأیید شده بسیار کمی وجود دارد که می تواند پیشرفت این بیماری را کند کند.

به امید کشف اهداف جدید برای درمان‌های موثر آلزایمر، دانشمندان MIT گسترده‌ترین تحلیل‌ها را از تغییرات ژنومی، اپی ژنومیک و ترانسکریپتومی که در هر نوع سلول در مغز بیماران آلزایمری رخ می‌دهد، انجام داده‌اند.

محققان با استفاده از بیش از 2 میلیون سلول از بیش از 400 نمونه مغز پس از مرگ، چگونگی اختلال فعالیت ژن را با پیشرفت آلزایمر تجزیه و تحلیل کردند. آنها همچنین تغییراتی که در تغییرات اپی ژنومیک سلول ها رخ می دهد را بررسی کردند که این کار به تعیین اینکه کدام ژن در یک سلول خاص فعال یا غیر فعال می شود، کمک می کند. این روش ها با هم، دقیق‌ترین تصویر را از اساس ژنتیکی و مولکولی آلزایمر ارائه می‌دهند.

تیم تحقیقاتی و اهداف آنها

محققان یافته های خود را در مجموعه ای از چهار مقاله که در 28 سپتامبر در مجله Cell  منتشر شد، گزارش کردند. این مطالعات توسط لی-هوی تسای، مدیر انستیتوی یادگیری و حافظه MIT و مانولیس کلیس، استاد علوم کامپیوتر در آزمایشگاه علوم کامپیوتر هاروارد و هوش مصنوعی MIT (CSAIL) و یکی از اعضای موسسه Broad MIT و MIT هدایت شدند.

کلیس می‌گوید: کاری که ما تصمیم گرفتیم انجام دهیم این بود که تخصص محاسباتی و بیولوژیکی خود را با هم ترکیب کنیم و نگاهی بی‌طرفانه به آلزایمر در مقیاسی بی‌سابقه در میان صدها نفر بیندازیم؛ چیزی که قبلاً هرگز انجام نشده بود.

یافته‌ها نشان می‌دهد که تأثیر متقابل تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی از یکدیگر تغذیه می‌کنند تا نتایج پاتولوژیک بیماری را هدایت کنند.

تسای می گوید: این یک فرآیند چند عاملی است. این مقالات با هم از روش های متفاوتی استفاده می‌کنند که به تصویری همگرا از بیماری آلزایمر اشاره می‌کند که در آن نورون‌های آسیب‌دیده، نقص‌هایی در ژنوم سه‌بعدی خود دارند و این باعث بسیاری از فنوتیپ‌های بیماری است که ما می‌بینیم.

پیچیدگی و رویکرد بیماری

تاکنون تلاش‌های بسیاری برای تولید داروهای بیماری آلزایمر که بر روی پلاک‌های آمیلوئیدی متمرکز و در مغز بیماران ایجاد می‌شوند، انجام شده است. در مجموعه جدید مطالعات خود، تیم MIT با تجزیه و تحلیل محرک‌های مولکولی این بیماری، انواع سلول‌هایی که آسیب‌پذیرترین سلول ها هستند و مسیرهای بیولوژیکی اساسی که منجر به تخریب عصبی می‌شوند، به دنبال روش‌های احتمالی دیگری بودند.

برای این منظور، محققان آنالیزهای رونویسی و اپی ژنومیک را روی مغز 427 نفر از یک مطالعه که حافظه، حرکت و سایر تغییرات مرتبط با سن را در افراد مسن از سال 1994 ردیابی کرده است، بررسی دادند. این نمونه ها شامل 146 نفر بدون اختلال ذهنی، 102 نفر با اختلال ذهنی خفیف و 144 نفر با تشخیص زوال عقل مرتبط با آلزایمر بودند.

در اولین مقاله سلولی که بر تغییرات فعالیت ژن متمرکز بود، محققان از توالی یابی RNA تک سلولی برای تجزیه و تحلیل الگوهای فعالیت ژن 54 نوع سلول مغز از این نمونه ها استفاده کردند و عملکردهای سلولی را شناسایی کردند که بیشترین تأثیر را در بیماران آلزایمری داشتند. در میان برجسته‌ترین آنها، محققان اختلالاتی را در فعالیت ژن‌های دخیل در عملکرد میتوکندری، سیگنال‌دهی سیناپسی و کمپلکس‌های پروتئینی مورد نیاز برای حفظ یکپارچگی ساختاری ژنوم پیدا کردند.

مطالعه فعالیت ژن که توسط ‌دکتر هانسوردی متیس، دانشجوی فارغ‌التحصیل ژو پنگ، و دانشجوی فارغ‌التحصیل کارلز بویکس هدایت شد، نشان داد که مسیرهای ژنتیکی مرتبط با متابولیسم لیپیدها بسیار مختل شده است. در تحقیقی که در سال گذشته در مجله نیچر منتشر شد، آزمایشگاه‌های سای و کلیس نشان دادند که قوی‌ترین خطر ژنتیکی آلزایمر به نام APOE4 با متابولیسم طبیعی لیپید تداخل دارد که می‌تواند منجر به نقص در بسیاری از فرآیندهای سلولی دیگر شود.

در مطالعه ای که توسط ماتیس انجام شد، محققان الگوهای فعالیت ژن را در افرادی که دارای اختلالات ذهنی بودند و افرادی که چنین اختلالاتی نداشتند، از جمله برخی از افرادی که با وجود درجاتی از تجمع آمیلوئید در مغز بازهم مشکلی نداشتند( پدیده ای که به عنوان انعطاف پذیری ذهنی شناخته می شود) مقایسه کردند.

آن تجزیه و تحلیل نشان داد که افراد دارای انعطاف پذیری ذهنی دارای جمعیت بیشتری از دو زیر مجموعه از نورون های بازدارنده در قشر پیش پیشانی هستند. در افراد مبتلا به زوال عقل مرتبط با آلزایمر، به نظر می رسد این سلول ها در برابر تخریب عصبی و مرگ سلولی آسیب پذیرتر هستند.

ماتیس می‌گوید: این کشف نشان می‌دهد که جمعیت‌های نورون بازدارنده خاص ممکن است کلید حفظ عملکرد ذهنی، حتی در حضور آسیب‌شناسی آلزایمر داشته باشند. وی ادامه داد: مطالعه ما این زیرگروه های نورون مهاری خاص را به عنوان یک هدف مهم برای تحقیقات آینده مشخص می کند و این پتانسیل را دارد که توسعه مداخلات درمانی را با هدف حفظ توانایی های ذهنی در جمعیت های مسن تسهیل کند.

تغییرات اپی ژنومیک

در دومین مقاله سلولی، محققان برخی از تغییرات اپی ژنومیک را که در 92 نفر از جمله 48 فرد سالم و 44 فرد مبتلا به آلزایمر در مراحل اولیه یا اواخر، بررسی کردند. تغییرات اپی ژنومیک تغییراتی در تغییرات شیمیایی یا بسته بندی DNA است که بر استفاده از یک ژن خاص در یک سلول خاص تأثیر می گذارد.

برای اندازه‌گیری این تغییرات، محققان از تکنیکی به نام ATAC-Seq استفاده کردند که دسترسی به مکان‌ها در سراسر ژنوم را با وضوح تک سلولی اندازه‌گیری می‌کند. با ترکیب این داده ها با داده های توالی یابی RNA تک سلولی، محققان توانستند اطلاعات مربوط به میزان فعالیت یک ژن را با داده هایی در مورد میزان دسترسی به آن ژن پیوند دهند.

آن‌ها همچنین می‌توانند شروع به گروه‌بندی ژن‌ها در مدارهای تنظیمی کنند که عملکردهای سلولی خاص مانند ارتباطات سیناپسی را کنترل می‌کنند که روش اصلی است که نورون‌ها پیام‌ها را در سراسر مغز منتقل می‌کنند.

با استفاده از این روش، محققان توانستند تغییرات در فعالیت ژن و قابلیت دسترسی اپی ژنومیک را که در ژن‌هایی که قبلاً با آلزایمر مرتبط بوده‌اند، بررسی کنند. همچنین آن‌ها انواع سلول‌هایی را شناسایی کردند که به احتمال زیاد این ژن‌های مرتبط با بیماری را فعال می‌کنند و متوجه شدند که بسیاری از آنها اغلب در میکروگلیا که سلول‌های ایمنی مسئول پاک‌سازی زباله‌ها از مغز هستنئ، رخ می‌دهند.

همچنین این مطالعه نشان داد که هر نوع سلولی در مغز با پیشرفت بیماری آلزایمر دچار پدیده‌ای به نام فرسایش اپی ژنومیک می‌شود، به این معنی که الگوی طبیعی سلول‌ها از مکان‌های ژنومی قابل دسترس از بین می‌رود که این موضوع به از دست دادن هویت سلولی کمک می‌کند.

نقش میکروگلیا

در سومین مقاله سلولی محققان عمدتاً بر میکروگلیا تمرکز کردند که 5 تا 10 درصد از سلول‌های مغز را تشکیل می‌دهند. این سلول های ایمنی علاوه بر پاکسازی زباله ها از مغز، به آسیب یا عفونت نیز پاسخ می دهند و به نورون ها کمک می کنند تا با یکدیگر ارتباط برقرار کنند.

این مطالعه بر اساس یک مقاله در سال 2015 از سای و کلیس است که در آن آنها متوجه شدند که بسیاری از گونه‌های مطالعه انجمن گسترده ژنوم (GWAS) مرتبط با بیماری آلزایمر عمدتاً در سلول‌های ایمنی مانند میکروگلیا بسیار بیشتر از سلول‌های عصبی یا انواع دیگر سلول های مغز فعال هستند.

در مطالعه جدید، محققان از توالی یابی RNA برای طبقه بندی میکروگلیا به 12 حالت مختلف، بر اساس صدها ژن که در سطوح مختلف در هر حالت فعال می شوند، استفاده کردند. آنها همچنین نشان دادند که با پیشرفت بیماری آلزایمر، میکروگلیاهای بیشتری وارد حالت های التهابی می شوند. همچنین آزمایشگاه سای قبلاً نشان داده بود که با افزایش التهاب در مغز، سد خونی مغزی شروع به تحلیل می‌کند و نورون‌ها در برقراری ارتباط با یکدیگر دچار مشکل می‌شوند.

در عین حال، در مغز بیماران آلزایمری، تعداد کمتری میکروگلیا وجود دارد که در یک حالت هموستاز را تقویت می کنند و به عملکرد طبیعی مغز کمک می‌کنند. پژوهشگران عوامل رونویسی را شناسایی کرده‌اند که ژن‌های نگه دارنده میکروگلیا را در حالت تعادل فعال می‌کنند و آزمایشگاه سای در حال بررسی راه‌های فعال سازی این عوامل است، به این امید که با برنامه‌ریزی میکروگلیاهای تحریک‌کننده التهاب، به حالت هومئوستاتیک برگردند تا بیماری آلزایمر را درمان کنند.

آسیب DNA

در چهارمین مطالعه سلولی، محققان بررسی کردند که چگونه آسیب DNA به پیشرفت بیماری آلزایمر کمک می کند. تحقیقات قبلی از آزمایشگاه تسای نشان داده است که آسیب DNA می تواند خیلی قبل از ظهور علائم آلزایمر در نورون ها ظاهر شود. این آسیب تا حدی نتیجه این واقعیت است که در طول شکل گیری حافظه، نورون ها شکستگی های DNA دو رشته ای زیادی را ایجاد می کنند. این شکستگی ها به سرعت ترمیم می شوند، اما روند ترمیم می تواند با افزایش سن نورون ها معیوب شود.

چهارمین مطالعه نشان داد که هرچه آسیب DNA بیشتر در نورون‌ها انباشته می‌شود، ترمیم آسیب برای آنها دشوارتر می‌شود که این موشوع منجر به بازآرایی ژنوم و نقص‌های تاشو سه بعدی می‌شود.

وقتی آسیب زیادی به DNA در نورون‌ها وارد می‌شود، سلول‌ها در تلاش برای کنار هم قرار دادن ژنوم، مرتکب اشتباهاتی می‌شوند که باعث بازآرایی می‌شوند. تشبیهی که محققان دوست دارند از آن استفاده کنند این است که اگر یک شکاف در یک تصویر داشته باشید، می توانید به راحتی آن را کنار هم قرار دهید، اما اگر تصویری را بشکنید و سعی کنید آن را دوباره کنار هم بچینید، مرتکب اشتباه خواهید شد.

این اشتباهات ترمیم منجر به پدیده ای به نام همجوشی ژن می شود که زمانی رخ می دهد که بازآرایی بین ژن ها اتفاق می افتد و منجر به اختلال در تنظیم ژن ها می شود. در کنار نقص در چین‌خوردگی ژنوم، به نظر می‌رسد این تغییرات عمدتاً بر ژن‌های مرتبط با فعالیت سیناپسی تأثیر می‌گذارد و احتمالاً به کاهش عملکرد مغز که در بیماری آلزایمر دیده می‌شود، کمک می‌کند.

به گفته محققان، این یافته‌ها امکان جستجوی راه‌هایی برای افزایش قابلیت‌های ترمیم DNA  نورون‌ها به عنوان راهی برای کاهش سرعت پیشرفت بیماری آلزایمر را افزایش می‌دهد.

علاوه بر این، آزمایشگاه کلیس اکنون امیدوار است از الگوریتم‌های هوش مصنوعی مانند مدل‌های زبان پروتئینی، شبکه‌های عصبی نموداری و مدل‌های زبان بزرگ برای کشف داروهایی استفاده کند که ممکن است برخی از ژن‌های کلیدی را که محققان در این مطالعات شناسایی کرده‌اند، مورد هدف قرار دهند.

محققان امیدوارند که سایر دانشمندان نیز از داده های ژنومی و اپی ژنومیک آنها استفاده کنند. کلیس می گوید: ما می خواهیم دنیا از این داده ها استفاده کند. ما مخازن آنلاینی ایجاد کرده‌ایم که در آن افراد می‌توانند با داده‌ها تعامل داشته باشند، به آن‌ها دسترسی داشته باشند، آن‌ها را تجسم کنند و در جریان آن، تجزیه و تحلیل انجام دهند.