تأثیر مصرف برخی داروها بر کمبود ویتامین B1 در مغز

01

از 06

مسیر پر مانع ویتامین B1

ویتامین B1 در مسیر روده به سلول‌های بدن باید از چندین غشاء عبور نماید، که به عنوان موانع عمل می‌کنند. ابتدای این مسیر دیواره روده، سپس عروق خونی، ارگان‌ها و در نهایت غشاهای سلول‌های فردی است.

سخت‌ترین این موانع، سد خونی-مغزی است که مغز را از سمومی که ممکن است از جریان خون وارد شوند، محافظت می‌کند. این مانع، ورود مواد مغذی ضروری از جمله ویتامین‌ها را نیز دشوار می‌کند.

برای اینکه ویتامین‌ها و سایر مواد مغذی به سلول‌های بدن برسند، این غشاها مجهز به مولکول‌های ناقل مخصوص هستند که به آنها اجازه عبور می‌دهند.

در مورد ویتامین B1، این کار بیشتر توسط دو انتقال‌دهنده به نام‌های SLC19A2 و SLC19A3 انجام می‌شود. در حالی که می‌دانیم این ناقل‌ها برای سلامت انسان مهم هستند، مشخص نیست که دقیقاً چگونه در سطح مولکولی کار می‌کنند.

برای فهمیدن این موضوع، محققان به تحقیق درباره SLC19A3 پرداختند، که انتقال‌دهنده حیاتی برای عبور ویتامین B1 از دیواره روده و سد خونی-مغزی است. برای مشاهده این انتقال‌دهنده در حال فعالیت، محققان یک فیلم مولکولی با ترکیب مجموعه‌ای از تصاویر گرفته شده با میکروسکوپ الکترونی کرایو (cryo-EM) ایجاد کردند.

کریستین لو، سرپرست محققان گفت:‌ «با این کار، ما توانستیم جزئیات پویای فرایند انتقال و جزئیات مولکولی اینکه چگونه انتقال‌دهنده SLC19A3 مولکول ویتامین B1 را شناسایی و از غشای سلولی عبور می‌دهد را به صورت تصویری مشاهده کنیم.»

02

از 06

بینش‌هایی درباره بیماری‌های نادر

تصاویر مولکولی به دانشمندان اجازه داد تا تعیین کنند که کدام قسمت‌های انتقال‌دهنده SLC19A3 برای عملکرد صحیح آن بحرانی هستند. اگر این قسمت‌ها مشکل داشته باشند، این انتقال‌دهنده کار نخواهد کرد.

این توضیح می‌دهد که چرا جهش‌ها در قسمت‌های حیاتی، انتقال ویتامین B1 به مغز را مختل می‌کنند و باعث علائم شدید عصبی می‌شوند. این شرایط نادر که علائم آنها از کودکی ظاهر می‌شود، با دوزهای بالای ویتامین B1 و سایر ترکیبات درمان می‌شوند. با وجود این، یک نفر از هر 20 بیمار می‌میرد و تقریباً یک‌سوم همچنان از علائم رنج می‌برند.

برای بررسی این موضوع، دانشمندان نسخه‌ای از انتقال‌دهنده SLC19A3 را با جهشی که باعث بیماری مغزی شدید به نام BTBGD می‌شود، ایجاد کردند.

این کار اجازه داد تا محققان به دقت مشاهده کنند که چگونه جهش بر ساختار مولکولی انتقال‌دهنده تأثیر می‌گذارد و آن را نسبت به ویتامین B1، غیر پذیرنده می‌کند. فهمیدن این مکانیزم بیماری‌زا ممکن است در آینده کمک‌کننده به طراحی درمان‌های مؤثرتر برای BTBGD باشد.

03

از 06

داروهایی که باعث کمبود مخفی ویتامینB1 می‌شوند

علائم شدید کمبود ویتامین B1 نه تنها می‌تواند به دلیل جهش‌های نادر باشد، بلکه برخی داروها نیز می‌توانند آن را ایجاد کنند.

چندین داروی رایج، از جمله برخی ضدافسردگی‌ها، آنتی‌بیوتیک‌ها و داروهای انکولوژیک، عملکرد انتقال‌دهنده SLC19A3 را مختل می‌کنند. این موضوع می‌تواند باعث کمبودهای خطرناک ویتامین B1 در سراسر بدن یا در اندام‌ها یا بافت‌های خاص شود.

04

از 06

کمبودهای خاص مغزی

کمبودهای خاص مغزی بسیار خطرناک هستند، چرا که می‌توانند حتی زمانی رخ دهند که سطح ویتامین B1 در خون درست باشد و آنها را با آزمایش‌های خون استاندارد غیرقابل تشخیص کنند. این کمبود مخفی می‌تواند به آرامی باعث اختلالات جدی و حتی کشنده مغزی شود.

فلوریان گابریل، یکی از محققان این مطالعه بیان کرد: «در حالی که قبلاً چندین دارو شناسایی شده است که می‌توانند باعث ایجاد کمبودهای مخفی ویتامین B1 شوند، ممکن است داروهای دیگری نیز وجود داشته باشند که ما از آنها آگاه نیستیم. شناسایی آنها ساده نیست، بنابراین هدف ما در این تحقیق ساده‌تر کردن این فرایند بود.»

وی تصریح کرد: «ما اساس مولکولی چگونگی مسدود شدن انتقال‌دهنده SLC19A3 توسط مولکول‌های دارویی را کشف کرده‌ایم و در حال حاضر از این دانش برای غربالگری تمام داروهای تأییدشده توسط FDA و EMA برای اثرات مشابه استفاده می‌کنیم.»

05

از 06

شناسایی ویژگی‌های ساختاری داروهای مخرب ویتامین B1

محققان ویژگی‌های ساختاری که باعث می‌شوند یک دارو به احتمال زیاد انتقال ویتامین B1 را مختل کند، شناسایی کردند. برای این کار،‌ آنها از میکروسکوپ الکترونی کرایو و تکنیک‌های بیوفیزیکی استفاده کردند تا تحلیل کنند که چگونه مسدودکننده‌های شناخته شده با انتقال‌دهنده SLC19A3 تعامل دارند.

با استفاده از این دانش، آنها هفت داروی جدید را شناسایی کردند که انتقال‌دهنده ویتامین B1 را در شرایط آزمایشگاهی مسدود می‌کنند و به احتمال زیاد در بدن انسان نیز این کار را انجام می‌دهند.

این‌ داروها شامل چندین داروی ضدافسردگی، ضد انگل هیدروکسی‌کلروکین و سه داروی سرطان هستند.

06

از 06

گام اول به سوی حفاظت از بیماران

در حالی که این یافته‌ها هنوز نیاز به تأیید در انسان دارند، یک گام اولیه به سوی حفاظت از بیماران در برابر کمبودهای مخفی ویتامین B1 ناشی از داروها هستند.

لو اعلام کرد: «این نتایج نه تنها به ما کمک می‌کند تا سلامت بیماران مصرف‌کننده این داروها را بهتر تحت نظر بگیریم، بلکه ممکن است به ما کمک کند داروهای جدیدی طراحی کنیم که این عارضه جانبی را نداشته باشند. ما معتقد هستیم کار ما می‌تواند اساسی برای مطالعه چگونگی تعامل داروها با انتقال‌دهنده‌های مشابه در بدن انسان باشد.»