ردپای یک آنزیم در بدخیم شدن سلول‌های سرطان

بر اساس مطالعه‌ای که توسط محققین موسسه Weill Cornell Medicine انجام شد، یک آنزیم به نام APOBEC3G که از سلول‌های انسانی در برابر ویروس‌ها دفاع می‌کند، می‌تواند با ایجاد جهش‌های بی‌شمار در سلول‌های سرطانی، سرطان را بدخیم تر کند.

به گزارش تکناک، این یافته نشان می دهد که این آنزیم ممکن است یک هدف بالقوه برای درمان های سرطان در آینده باشد.

در مطالعه جدید که اخیراً در مجله تحقیقات سرطان منتشر شد، دانشمندان از یک مدل پیش بالینی سرطان مثانه برای بررسی نقش یک آنزیم به نام APOBEC3G در ترویج بیماری استفاده کردند و متوجه شدند که به طور قابل توجهی تعداد جهش‌ها را در تومورها افزایش می‌دهد و باعث افزایش تنوع ژنتیکی تومورهای مثانه و تسریع مرگ و میر می شود.

دکتر بیشوی ام. فالتاس، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: یافته های ما نشان می دهد که آنزیم APOBEC3G سهم بزرگی در تکامل سرطان مثانه دارد و باید به عنوان یک هدف برای استراتژی های درمانی آینده در نظر گرفته شود.

خانواده آنزیم های APOBEC3 قادر به جهش در RNA یا DNA هستند و این کار را با تغییر شیمیایی یک نوکلئوتید سیتوزین (حرف “C” در کد ژنتیکی) انجام می دهند. این مسئله می تواند منجر به قرارگیری یک نوکلئوتید اشتباه در آن موقعیت شود. نقش طبیعی این آنزیم‌ها، از جمله APOBEC3G، مبارزه با رتروویروس‌هایی مانند اچ‌آی‌وی است که تلاش می‌کنند تا تکثیر ویروس را با جهش سیتوزین‌های موجود در ژنوم ویروس متوقف کنند.

خطرناک بودن ذاتی این آنزیم ها نشان می دهد که باید مکانیسم هایی برای جلوگیری از آسیب رساندن به DNA سلولی وجود داشته باشد. با این حال، از حدود یک دهه پیش، محققان با استفاده از تکنیک‌های جدید توالی‌یابی DNA، شروع به یافتن جهش‌های گسترده از نوع APOBEC3 در DNA سلولی در زمینه سرطان کردند. در مطالعه‌ای در سال 2016 روی نمونه‌های تومور مثانه انسانی، دکتر فالتاس مدیر تحقیقات سرطان مثانه در موسسه پزشکی دقیق انگلستانر متوجه شد که نسبت بالایی از جهش‌ها در این تومورها مرتبط با آنزیم APOBEC3 بودند و به نظر می‌رسد که این جهش‌ها نقشی در کمک به تومورها برای فرار از اثرات شیمی‌درمانی دارند.

چنین یافته‌هایی به این احتمال اشاره دارد که سرطان‌ها عموماً از آنزیم APOBEC3s برای جهش ژنوم خود استفاده می‌کنند که  این مسئله می تواند به آنها کمک کند که نه تنها تمام جهش های مورد نیاز برای رشد سرطانی را به دست آورند، بلکه توانایی آنها را برای تنوع بخشیدن و “تکامل” پس از آن افزایش دهد ،یعنی رشد و گسترش بیشتر را با وجود دفاع ایمنی، درمان های دارویی و سایر عوامل نامطلوب ممکن و سرطاان را بدخیم  می کند.

در مطالعه جدید، دکتر فالتاس و تیمش، از جمله نویسنده اول دکتر ویسی لیو، با آزمایش‌های مستقیم علت و معلولی به نقش خاص APOBEC3G در سرطان مثانه پرداختند.

APOBEC3G یک آنزیم انسانی است که در موش‌ها یافت نمی‌شود، بنابراین تیم تحقیقاتی،  ژن تنها آنزیم نوع APOBEC3 را در موش‌ها حذف کرد و آن را با ژن APOBEC3G انسانی جایگزین کرد. محققان مشاهده کردند که وقتی این موش‌های دارای آنزیم APOBEC3G در معرض یک ماده شیمیایی محرک سرطان مثانه قرار گرفتند که سرطان‌زاهای موجود در دود سیگار را تقلید می‌کند، در مقایسه با موش‌هایی که ژن APOBEC آن‌ها آسیب دیده بود، احتمال ابتلا به این نوع سرطان بسیار بیشتر شد (76 درصد مبتلا به سرطان). علاوه بر این، در طول یک دوره آزمایش 30 هفته ای، تمام موش هایی که وضعیت وخیمی داشتند زنده ماندند، در حالی که نزدیک به یک سوم موش های دارای آنزیم APOBEC3G درنهایت تسلیم سرطان شدند.

در کمال تعجب، محققان متوجه شدند که آنزیم APOBEC3G در هسته سلول‌های موش یعنی جایی که DNA سلولی با استفاده از تکنیک میکروسکوپ «برش نوری» نگهداری می‌شود، وجود دارد. پیش از این تصور می شد که این پروتئین تنها در خارج از هسته قرار دارد. آنها همچنین متوجه شدند که تومورهای مثانه موش‌های دارای آنزیم  APOBEC3G در مقایسه با تومورهای موش‌هایی که وضعیت وخیمی داشتند، تقریباً دو برابر تعداد جهش‌های بیشتری داشتند.

با شناسایی الگوی جهشی خاص آنزیم APOBEC3G و نقشه برداری آن در ژنوم تومور، تیم تحقیقاتی شواهد زیادی پیدا کرد که نشان می‌دهد این آنزیم بار جهشی و تنوع ژنومی بیشتری را در تومورها ایجاد کرده است که احتمالاً عامل بدخیمی و مرگ‌ومیر بیشتر در موش‌های دارای انزیم APOBEC3G است. دکتر لیو گفت: ما یک امضای جهشی متمایز ناشی از APOBEC3G در این تومورها دیدیم که با امضاهای ایجاد شده توسط سایر اعضای خانواده APOBEC3 متفاوت است.

در نهایت، محققان به دنبال الگوی جهش‌یافته آنزیم APOBEC3G در پایگاه‌داده‌ای پرکاربرد DNA تومور انسانی یعنی The Cancer Genome Atlas، پرداختند و متوجه شدند که به نظر می‌رسد این جهش‌ها در سرطان‌های مثانه رایج هستند و با پیامدهای بدتری مرتبط هستند.

دکتر فالتاس گفت: این یافته‌ها به تلاش‌های آینده برای محدود کردن یا هدایت تکامل تومور با هدف قرار دادن آنزیم‌های APOBEC3 با داروها کمک می‌کند.