رمزگشایی از نقش یک پروتئین در بیماری آلزایمر

01

از 03

تحقیقات جدید در مورد درهم‌تنیدگی‌های پروتئین تاو

محققان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس در جستجوی راه‌هایی برای جلوگیری از این درهم‌تنیدگی‌های مخرب تاو، گامی کلیدی در توسعه آن‌ها شناسایی کرده‌اند. به گفته محققان، مداخله در این مرحله می‌تواند از آبشار مخرب رویدادهایی که منجر به آسیب مغزی می‌شود، جلوگیری کند. این یافته ها در 20 سپتامبر در مجله Molecular Psychiatry منتشر شد.

سلست کارچ، نویسنده ارشد این مطالعه گفت: ما برای مدت طولانی به این فکر می‌کردیم که آیا عواملی وجود دارند که بر فرآیند رایج تجمع تاو تأثیر بگذارند و اگر چنین است، آیا می‌توانیم آن عوامل را به عنوان یک رویکرد جدید برای درمان هدف قرار دهیم. این یافته‌ها ما را یک قدم به یافتن راهی برای مداخله و توقف روند تجمع تاو که منجر به زوال عقل می‌شود، نزدیک‌تر می‌کند.

02

از 03

نقش lncRNA ها در تائوپاتی‌ها

دکتر رشما باگات، نویسنده اول این مطالعه، ایده جستجوی چنین عواملی را در میان گروهی از مولکول‌های RNA به نام  RNA‌های طولانی غیرکدکننده (lncRNA) که به پروتئین ترجمه نمی‌شوند، مطرح کرد. از نظر تاریخی، RNA به عنوان یک عنصر فعال در فرآیندهای بیولوژیکی در نظر گرفته نشده است و بیشتر تحقیقات بیماری‌ها بر روی آنها متمرکز نشده است. تنها در دهه گذشته دانشمندان کشف کرده‌اند که این مولکول‌های RNA می‌توانند نقش مهمی در فرآیندهای بیماری ایفا کنند. باگات به lncRNA ها علاقه‌مند شد، زیرا آنها در تنظیم فرآیندهای سلولی مختلف و همچنین سرطان نقش دارند.

برای بررسی نقش lncRNA ها در تائوپاتی، محققان ابتدا با سلول‌های پوستی از سه فرد مبتلا به تائوپاتی ژنتیکی شروع کردند که هر کدام دارای جهش متفاوتی در ژن تاو بودند. محققان با استفاده از تکنیک‌های مولکولی، سلول‌های پوست را به نورون‌های مغزی تبدیل کردند که حامل هر یک از سه جهش هستند. برای مقایسه، آنها از یک تکنیک مولکولی به نام CRISPR برای تصحیح جهش در برخی از سلول‌های پوست قبل از تبدیل آنها به نورون استفاده کردند. به این ترتیب، آنها توانستند سلول‌های مغز انسان را با و بدون جهش پروتئین تاو به دست آورند که نیازی به استفاده از بافت مغز انسان نداشت.

با استفاده از این سلول‌ها، محققان 15 lncRNA را شناسایی کردند که به‌طور قابل توجهی در سلول‌های مغزی با جهش تاو در مقایسه با گروه تحت کنترل همسان ژنتیکی افزایش یا کاهش یافتند. یک lncRNA خیلی برجسته بود و آن هم SNHG8 بود که نه تنها در سه سلول مغزی انسان با جهش تاو، بلکه در موش‌های دارای جهش تاو و در نمونه‌های مغز افرادی که به دلیل هر یک از سه تائوپاتی مختلف آلزایمر، بیماری دژنراسیون لوبار فرونتومپورال همراه با پاتولوژی تاو، یا فلج فوق هسته‌ای پیشرونده مرده بودند، کم بود. به عبارت دیگر، سطوح SNHG8 در تائوپاتی‌ها بدون توجه به جهش، گونه یا بیماری کاهش یافته است که همه‌ی اینها نشانه‌هایی هستند که به نقش آن در یک فرآیند پاتولوژیک مشترک اشاره می‌کنند.

03

از 03

گرانول‌های استرس و تجمع پروتئین تاو

تحقیقات بیشتر نشان داد که نورون‌هایی با سطوح پایین SNHG8 ، دارای سطوح بالایی از گرانول‌های استرس یعنی کمپلکس‌های RNA-پروتئین هستند که برای کمک به سلول‌ها برای زنده ماندن در موقعیت‌های استرس‌زا مانند گرمای بیش از حد یا اکسیژن کم تشکیل می‌شوند. گرانول‌های استرس سرشار از پروتئین تاو هستند و خطر در آن نهفته است. اگر گرانول‌های استرس بیش از حد تشکیل شوند یا اگر حاوی تاو جهش‌یافته، به ویژه در معرض گره خوردن باشند، گرانول‌های استرس می‌توانند با تمرکز تاو، فرآیند تجمع را آغاز کنند.

باگات گفت: اگر بتوانیم به نحوی این مسیر تجمع پروتئین ناشی از استرس را هدف قرار دهیم، شاید بتوانیم از توسعه آسیب شناسی تاو جلوگیری کنیم.

باگات به نورون‌های انسانی با جهش‌های تاو که از سلول‌های پوستی بیماران تائوپاتی برداشته بود، بازگشت. این سلول‌ها سطوح پایین SNHG8 و سطوح بالایی از گرانول‌های استرس را از خود نشان دادند. با جایگزینی SNHG8 از دست رفته، او توانست سطوح گرانول‌های استرس را در چنین سلول‌هایی کاهش دهد.

lncRNA‌ها بر تشکیل گرانول استرس تأثیر می‌گذارند و این مسیر را می‌توان برای درمان موثر انواع تائوپاتی‌ها هدف قرار داد.

باگات، کارچ و همکارانش در حال تحقیق بر روی شناسایی ترکیباتی هستند که می‌توانند سطوح SNHG8 را تقویت کنند و اثرات چنین ترکیباتی را در نمونه‌های حیوانی دارای تجمع تاو و تائوپاتی بررسی کنند.