درمانهای پپتیدی انقلابی در مقابله با بیماریها ایجاد کردهاند، اما معمولاً آنها محدود به تزریق هستند. اکنون محققان موفق به ایجاد درمان های خوراکی پپتیدی شده اند که پتانسیل آغاز دوره جدیدی در توسعه دارو را دارد.
به گزارش تکناک، پپتیدهای طبیعی که از زنجیرههای کوتاه اسیدهای آمینه تشکیل شدهاند، عملکردهای بسیاری از جمله هورمونها، فاکتورهای رشد و انتقالدهندههای عصبی را انجام میدهند. آنها در داروسازی هم نقش مهمی دارند. درمانهای پپتید معمولاً از همتایان طبیعی خود تقلید میکنند تا درمانی نجاتبخش ارائه دهند. برای مثال انسولین تزریقی مورد استفاده بیماران دیابتی تنها یک نمونه است.
پپتیدهای درمانی دارای مزایای ذاتی هستند مانند قدرت و گزینش پذیری بالا و اثربخشی خوب، ایمنی و تحمل پذیری. با این حال، هنگام مصرف خوراکی پپتیدها نکات منفی نیز وجود دارد. بیشتر پپتیدهای درمانی، مولکولهای بزرگی هستند که در محیط سخت روده تجزیه میشوند و اغلب نمیتوانند از غشای سلولی عبور کنند و باید تزریق شوند. در مقایسه، بسیاری از داروهای خوراکی مولکولهای کوچکی با ساختارهای شیمیایی ساده هستند، بنابراین به راحتی در غشای سلولی پخش میشوند تا به هدف درون سلولی خود برسند و اثرات درمانی قابل پیشبینیتری ایجاد میکنند.
اما در یک مطالعه جدید، محققان دانشگاه پلیتکنیک فدرال لوزان (EPFL) سوئیس به یک نقطه عطف بزرگ در توسعه دارو دست یافتند: ایجاد یک پپتید جدید که ممکن است بر مشکلات مرتبط با مصرف خوراکی غلبه کند.
کریستین هاینس، نویسنده مسئول این مطالعه گفت: بیماریهای زیادی وجود دارند که هدفها برای آنها شناسایی شدهاند، اما امکان توسعه داروهایی که باید به آنها متصل شده و به آنها میرسند، وجود ندارد. بیشتر این نوع بیماریها انواع سرطان هستند و بسیاری از اهداف در این سرطان ها برهمکنش های پروتئین-پروتئین هستند که برای رشد تومور مهم هستند اما نمی توان آنها را مهار کرد.
بهعلاوه، فعالیتهای بیولوژیکی از طریق کمپلکسهای پروتئینی تنظیم میشوند که معمولاً از طریق تعاملات پروتئین-پروتئین (PPIs) کنترل میشوند. مطالعات، PPI های نابجا را با بیماری های مختلف از جمله سرطان، بیماری های عفونی و عصبی مرتبط می دانند. از آنجایی که اهداف دارویی معمولا آنزیم ها، کانال های یونی یا گیرنده ها هستند، هدف قرار دادن PPI ها یک استراتژی ضروری برای توسعه داروهای جدید است.
محققان EPFL با تکیه بر تحقیقات قبلی خود برای ایجاد یک قرص پپتیدی، تمرکز خود را به پپتیدهای حلقوی معطوف کردند که میتوانند با میل ترکیبی و ویژگیهای زیاد به اهداف سخت بیماری متصل شوند. اما این داروها مانند داروهای پپتیدی موجود، از نظر تجویز خوراکی نیز در معرض مشکلات مشابهی قرار دارند.
هاینس گفت: درمان های خوراکی پپتیدی حلقوی برای توسعه دارو بسیار جالب هستند، زیرا این مولکول ها می توانند به اهداف دشوار متصل شوند. اما پپتیدهای حلقوی معمولاً نمی توانند به صورت خوراکی مثلا به عنوان یک قرص تجویز شوند که همین مسئله کاربرد آنها را بسیار محدود می کند.
محققان بدون نگرانی، یک استراتژی دو مرحله ای برای سنتز پپتیدهای حلقوی ایجاد کردند که در صورت مصرف خوراکی پایدار می ماند. اولین گام، سنتز پپتیدهای خطی و بهحالت دورانی قرار دادن آنها بود تا ساختارهای شیمیایی حلقه مانندی را تشکیل دهند که توسط یک پیوند تیواتر (کربن-گوگرد-کربن) متابولیکی پایدار به هم متصل شده اند. تیواترها در برخی از اسیدهای آمینه وجود دارند و میتوانند در آزمایشگاه با واکنش تیول با یک باز و یک الکتروفیل(یک مولکول یا اتم دارای کمبود الکترون که از گرفتن الکترون از دیگری برای ایجاد پیوند کووالانسی جدید خوشحال میشود) ایجاد شوند. در مرحله دوم، پپتیدهای حلقهای شده تحت فرآیند آسیلاسیون قرار گرفتند که اسیدهای کربوکسیلیک را به آنها متصل می کند تا ساختار مولکولی آنها را متنوع تر کند.
این فرآیند در همان ظرف واکنشی رخ داد که نیاز به مراحل تصفیه میانی را از بین برد و امکان غربالگری با توان بالا را مستقیماً در صفحات سنتز فراهم کرد. محققان آنزیم ترومبین را که یک هدف حیاتی بیماری است، به دلیل نقش مرکزی آن در لخته شدن خون و در نتیجه اختلالات ترومبوتیک مانند سکته مغزی و حملات قلبی مورد هدف قرار دادند. محققان یک کتابخانه جامع از 8448 پپتید حلقوی با جرم مولکولی متوسط حدود 650 دالتون (Da) سنتز کردند که کمی بالاتر از حد قطع 500 Da توصیه شده برای مولکولهای کوچک خوراکی است. سپس آنها کتابخانه پپتیدهای خود را در برابر ترومبین هدف بیماری غربالگری کردند.
محققان پپتیدهای حلقوی مهارکننده ترومبین خود را روی موشها آزمایش کردند. آنها فراهمی زیستی خوراکی را تا 18 درصد نشان دادند به این معنی که 18 درصد از دارو وارد جریان خون شد و در صورت مصرف خوراکی اثر درمانی داشت. اگرچه ممکن است چندان چشمگیر به نظر نرسد، در نظر بگیرید که پپتیدهای حلقوی خوراکی معمولاً فراهمی زیستی زیر 2٪ را نشان می دهند. محققان می گویند که این یک پیشرفت قابل توجه برای داروهای بیولوژیک از جمله پپتیدها است.
هاینس گفت: ما در حال حاضر موفق به تولید پپتیدهای حلقوی شدهایم که به هدف بیماری مورد نظر ما متصل میشوند و میتوانند به صورت خوراکی نیز تجویز شوند. برای این منظور، ما روش جدیدی را توسعه دادهایم که در آن هزاران پپتید حلقوی کوچک با توالیهای تصادفی به صورت شیمیایی در مقیاس نانو، سنتز شده و در فرآیندی با توان بالا مورد بررسی قرار میگیرند.
نتایج این مطالعه امکان درمان طیف وسیعی از بیماریها را که تاکنون مانعی برای مقابله با استفاده از داروهای خوراکی بودهاند، باز کرده است. تطبیق پذیری این روش به این معنی است که می توان آن را برای هدف قرار دادن طیف وسیعی از پروتئین ها تطبیق داد که به طور موثر منجر به پیشرفت هایی در مناطقی می شود که نیازهای پزشکی در حال حاضر برآورده نشده است.
مانوئل مرز، نویسنده اصلی این مطالعه گفت: برای اعمال این روش برای اهداف سخت بیماری مانند تعاملات پروتئین-پروتئین، احتمالاً کتابخانههای بزرگتری باید سنتز و مطالعه شوند. با خودکار کردن مراحل بعدی روش ها، به نظر می رسد کتابخانه هایی با بیش از یک میلیون مولکول در دسترس هستند.
گام بعدی برای محققان، هدف قرار دادن چندین PPI است. آنها مطمئن هستند که می توانند پپتیدهای حلقوی خوراکی را برای حداقل برخی از آنها ایجاد کنند.
این مطالعه در مجله Nature Chemical Biology منتشر شد.
