معمای مولکولی نوعی از پروتئین ها حل شد

محققان مکانیسم پروتئین های کوتاه مدتی را که از عملکردهای مغز و سیستم ایمنی پشتیبانی می کنند، کشف کردند.

به گزارش تکناک، پروتئین‌های کوتاه‌مدت، فعالیت ژن را در سلول‌ها کنترل می‌کنند و نقش‌های حیاتی از کمک به اتصال مغز تا تقویت پاسخ ایمنی بدن را ایفا می‌کنند. این پروتئین ها که از هسته منشا می گیرند، پس از تحقق هدف خود به سرعت تجزیه می شوند.

برای دهه‌ها، مکانیسم تخریب و حذف این پروتئین‌های ضروری از سلول‌ها برای محققان یک رمز و راز باقی مانده بود.

در یک همکاری، محققان دانشکده پزشکی هاروارد پروتئینی به نام midnolin  را شناسایی کردند که نقش کلیدی در تخریب بسیاری از پروتئین های هسته ای کوتاه مدت دارد.

این مطالعه نشان می دهد که midnolin این کار را با گرفتن مستقیم پروتئین ها و کشیدن آنها به سیستم دفع زباله سلولی که پروتئازوم نام دارد، انجام می دهد؛ جایی که آنها از بین می روند. این یافته ها اخیرا در مجله Science منتشر شده است.

شین گو که یکی از محققین این مطالعه است، می‌گوید: این پروتئین‌های کوتاه‌مدت خاص بیش از 40 سال است که شناخته شده‌اند، اما هیچ کس چگونگی تجزیه آنها را مشخص نکرده است.

از آنجایی که پروتئین‌هایی که توسط این فرآیند تجزیه می‌شوند، ژن‌های دارای عملکردهای مهم مرتبط با مغز، سیستم ایمنی و رشد را تعدیل می‌کنند، دانشمندان ممکن است در نهایت بتوانند این فرآیند را به عنوان راهی برای کنترل میزان پروتئین برای تغییر این عملکردها و اصلاح هر گونه اختلال، هدف قرار دهند.

کریستوفر ناردون، یکی از نویسندگان ارشد این مطالعه افزود: مکانیسمی که ما پیدا کردیم بسیار ساده و کاملاً ظریف است. این یک کشف علمی پایه ای است، اما پیامدهای زیادی برای آینده دارد.

یک معمای مولکولی

به خوبی ثابت شده است که سلول ها می توانند پروتئین ها را با برچسب زدن به مولکول کوچکی به نام یوبیکوئیتین تجزیه کنند. برچسب به پروتئازوم می گوید که دیگر به این پروتئین ها نیازی نیست و آنها را از بین می برد. بسیاری از تحقیقات پیشگام در مورد این فرآیند توسط مرحوم فرد گلدبرگ در HMS انجام شد.

با این حال، گاهی اوقات پروتئازوم پروتئین‌ها را بدون کمک برچسب‌های یوبیکوئیتین تجزیه می‌کند و این کارشان محققان را به این گمان می‌برد که مکانیسم دیگری مستقل از یوبی‌کویتین برای تخریب پروتئین وجود دارد.

ناردون می‌گوید: شواهد پراکنده‌ای مبنی بر اینکه پروتئازوم می‌تواند مستقیماً پروتئین‌های بدون علامت را تجزیه کند، در علم وجود دارد، اما تاکنون هیچ‌کس متوجه نشده است که چگونه این اتفاق می‌افتد.

یک گروه از پروتئین‌ها که به نظر می‌رسید توسط یک مکانیسم جایگزین تجزیه می‌شوند، عوامل رونویسی ناشی از محرک‌ها هستند: پروتئین‌هایی که به سرعت در پاسخ به محرک‌های سلولی ساخته می‌شوند و به سمت هسته سلول می‌روند تا ژن‌ها را فعال کنند و پس از آن به سرعت از بین می‌روند.

گو گفت: چیزی که در ابتدا برای من جالب بود این است که این پروتئین ها بسیار ناپایدار هستند و نیمه عمر بسیار کوتاهی دارند، به این شکل که پس از تولید، عملکرد خود را انجام می دهند و پس از آن به سرعت تجزیه می شوند.

مایکل گرینبرگ که یکی دیگر از محققان ارشد این مطالعه است می گوید: این عوامل رونویسی از طیف وسیعی از فرآیندهای بیولوژیکی مهم در بدن پشتیبانی می کنند، اما حتی پس از دهه ها تحقیق، مکانیسم کار آنها تا حد زیادی ناشناخته بود.

از تعداد انگشت شمار تا صدها

برای بررسی این مکانیسم، تیم تحقیقاتی با دو عامل رونویسی آشنا شروع کرد:Fos  که توسط آزمایشگاه گرینبرگ به دلیل نقش آن در یادگیری و حافظه مورد مطالعه گسترده قرار گرفت و EGR1 که در تقسیم سلولی و بقا نقش دارد. محققان با استفاده از پروتئین پیچیده و آنالیزهای ژنتیکی توسعه یافته در آزمایشگاه الج، میدنولین را به عنوان پروتئینی که به تجزیه هر دو فاکتور رونویسی کمک می کند، معرفی کردند. آزمایشات بعدی نشان داد که علاوه بر Fos و EGR1، midnolin  نیز ممکن است در شکستن صدها عامل رونویسی دیگر در هسته نیز نقش داشته باشد.

گو و ناردون می گویند که در مورد نتایج خود شوکه شده و شک دارند. برای تایید یافته های خود، آنها به این نتیجه رسیدند که باید دقیقا بفهمند که چگونه midnolin  بسیاری از پروتئین های مختلف را هدف قرار داده و تجزیه می کند.

ناردون گفت: وقتی همه این پروتئین ها را شناسایی کردیم، سؤالات گیج کننده زیادی در مورد نحوه عملکرد مکانیسم میدنولین وجود داشت.

با کمک یک ابزار یادگیری ماشینی به نام AlphaFold که ساختارهای پروتئینی را پیش‌بینی می‌کند، به‌علاوه نتایج حاصل از یک سری آزمایش‌، این تیم تحقیقاتی توانست جزئیات این مکانیسم را بررسی کند. محققان فهمیدند که midnolin دارای یک “Catch Domain” است که منطقه ای از پروتئین است که پروتئین های دیگر را می گیرد و آنها را مستقیماً به پروتئازوم تغذیه می کند، جایی که آنها تجزیه می شوند. این Catch Domain  از دو ناحیه مجزا تشکیل شده است که توسط اسیدهای آمینه به هم مرتبط شده اند و ناحیه نسبتاً بدون ساختار یک پروتئین را می گیرند، بنابراین به midnolin اجازه می دهد تا انواع مختلفی از پروتئین ها را جذب کند.

نکته قابل توجه پروتئین هایی مانند Fos هستند که مسئول فعال کردن ژن هایی هستند که نورون های مغز را به سیم کشی مجدد در پاسخ به محرک ها وادار می کنند. پروتئین های دیگری مانند IRF4 با اطمینان از اینکه سلول ها می توانند سلول های B و T عملکردی بسازند، ژن هایی را فعال می کنند که از سیستم ایمنی حمایت می کنند.

الج گفت: مهیج‌ترین جنبه این مطالعه این است که ما اکنون یک مکانیسم جدید عمومی و مستقل از ubiquitination را درک می‌کنیم که پروتئین‌ها را تجزیه می‌کند.

پتانسیل ترجمه وسوسه انگیز

در کوتاه مدت، محققان می خواهند به مکانیزمی که کشف کرده اند عمیق تر بپردازند. آنها در حال برنامه ریزی مطالعات ساختاری برای درک بهتر جزئیات دقیق در مورد چگونگی جذب و تجزیه پروتئین ها توسط midnolin هستند. آنها همچنین در حال پرورش موش هایی هستند که فاقد میدنولین هستند تا نقش پروتئین در سلول ها و مراحل مختلف رشد را درک کنند.

دانشمندان می گویند یافته های آنها پتانسیل ترجمه وسوسه انگیزی دارد. ممکن است این یافته ها مسیری را ارائه دهند که محققان بتوانند از آنها برای کنترل سطوح فاکتورهای رونویسی استفاده کنند، در نتیجه فعالیت ژن و به نوبه خود فرآیندهای مرتبط در بدن را تعدیل کنند.

گرینبرگ گفت: تجزیه پروتئین، فرآیندی حیاتی است و تنظیم‌زدایی آن زمینه‌ساز بسیاری از اختلالات و بیماری‌ها از جمله برخی بیماری‌های عصبی و روانی و همچنین برخی سرطان‌ها است.

به عنوان مثال، زمانی که سلول ها دارای فاکتورهای رونویسی بسیار زیاد یا کم مانندFos  هستند، ممکن است مشکلاتی در یادگیری و حافظه ایجاد شود. در مولتیپل میلوما، سلول‌های سرطانی به پروتئین ایمنی IRF4 معتاد می‌شوند، بنابراین وجود آن می‌تواند به پیشرفت بیماری دامن بزند. محققان به طور ویژه ای علاقه مند به شناسایی بیماری هایی هستند که ممکن است کاندید های خوبی برای توسعه درمان هایی باشند که از طریق مسیر میندولین-پروتئازوم کار می کنند.

گو گفت: یکی از زمینه‌هایی که ما فعالانه در حال بررسی آن هستیم این است که چگونه ویژگی های این مکانیزم را تنظیم کنیم تا بتواند به طور خاص پروتئین‌های مورد نظر را تخریب کند.