دانشمندان ژاپنی اساس ژنتیکی اوتیسم را از طریق مطالعه بر روی نارسایی ژن KMT2C در موش‌ها کشف کردند و درمانی احتمالی برای این بیماری کشف کردند.
به گزارش تکناک، اختلال طیف اوتیسم (ASD) شرایط رشد عصبی را در بر می‌گیرد که در آن بیماران رفتارهای تکراری دارند و رفتارهای اجتماعی آنها مختل می‌شود. در تحقیقات متعددی نشان داده شده است که عوامل ژنتیکی بر ایجاد اوتیسم تأثیر می‌گذارند. علاوه بر این، مطالعات جدید نشان داده‌اند که ژن‌های دخیل در اصلاح کروماتین و رونویسی ژن در پاتوژن‌های اوتیسم نقش دارند.
در میان بسیاری از ژن‌های دخیل در این فرآیند، مشخص شده است که ژن KMT2C (لیزین متیل ترانسفراز 2c) که واحد کاتالیزوری کمپلکس متیل ترانسفراز H3K4 (هیستون H3 لیزین 4) را فعال می‌کند و با ایجاد اوتیسم و سایر اختلالات رشد عصبی مرتبط است.
مطالعات قبلی نشان داده‌اند که ناکافی بودن هاپلو (شرایطی که در آن از دو نسخه ژن، تنها یکی از آنها فعال باقی می‌ماند) ژن KMT2C، یک عامل خطرناک برای ابتلا به اوتیسم و سایر اختلالات رشد عصبی است. با این حال، مکانیسم مولکولی که از طریق آن جهش، از دست دادن عملکرد در KMT2C منجر به این شرایط می‌شود، نامشخص است.
تحقیقات پیشگام در ژاپن
برای پرداختن به این شکاف، محققان دانشگاه Juntendo، RIKEN و دانشگاه توکیو در ژاپن با هدف ارائه پاسخ به این سؤالات مطالعه‌ای انجام دادند که در مجله Molecular Psychiatry در 26 مارس 2024 منتشر شد. گروه تحقیقاتی شامل پروفسور تودافومی کاتو از گروه روانپزشکی و علوم رفتاری در دانشکده پزشکی دانشگاه Juntendo، دکتر تاکومی ناکامورا و دکتر آتسوشی تاکاتا از مرکز علوم مغز RIKEN و پروفسور تاکاشی تسوبوی از دانشکده تحصیلات تکمیلی هنر و علوم دانشگاه توکیو بود.
برای دستیابی به نقش KMT2C در پاتوژن‌های اوتیسم، محققان موش‌های مهندسی شده ژنتیکی (Kmt2c+/fs) را توسعه داده و کشف کردند که این موش‌ها دارای جهشی هستند که هاپلون مورد نیاز ژن KMT2C را فعال می‌کند. سپس آنها تحلیل‌های رفتاری مختلفی انجام دادند و مشاهده کردند که موش‌های جهش‌یافته، رفتارهای کمتر اجتماعی، انعطاف‌ناپذیری، حساسیت شنوایی و خلل در اختلالات شناختی را از خود نشان می‌دهند که همگی علائم مرتبط با اوتیسم هستند.
فهرست مطالب
بینش ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی
سپس آنها پروفایل‌های رونویسی و اپی‌ژنتیکی را برای درک اساس تغییرات مولکولی مشاهده‌شده در موش‌های جهش یافته، بررسی کردند. آنچه آنها کشف کردند قابل توجه بود: ژن‌های مرتبط با افزایش خطر اوتیسم، فعالیت بالاتری را در این موش‌های جهش یافته نشان دادند. دکتر تاکاتا گفت: این یافته تا حدودی غیرمنتظره بود. KMT2C واسطه متیلاسیون H3K4 است که تصور می‌شود ژن را فعال می‌کند و در نتیجه انتظار می‌رفت ناکافی بودن KMT2C باعث کاهش فعالیت ژن‌های هدف شود.
محققان برای به دست آوردن بینش مکانیکی در مورد یافته‌های خود، روش ایمونوفلوپیتاسیون کروماتین را انجام دادند که تکنیکی برای تعیین محل تعامل پروتئین با DNA است. آنها همپوشانی بین ژن KMT2C و ژن‌های فعال شده متفاوتی را یافتند که فعالیت کاهش‌یافته را از خود نشان می‌دهند که این امر نشان‌دهنده ناکافی بودن ژن KMT2C از طریق تأثیر غیرمستقیم بر فعالیت ژن است که منجر به تغییرات ترانویسی مرتبط با اوتیسم می‌شود.
علاوه بر این، برای شناسایی انواع سلول‌هایی که بیشتر در تغییرات پاتولوژیک مشاهده شده در موش‌های جهش یافته نقش دارند، محققان توالی RNA تک سلولی مغز موش‌های تازه متولد شده را بررسی دادند. آنها مشاهده کردند که ژن‌های تغییر یافته مرتبط با خطر اوتیسم در سلول‌های گلیال شعاعی تمایز نیافته غالب بودند. با این حال، تغییر فاحشی در ترکیب سلولی مشاهده نشد که به این معنی است که بی‌نظمی رونویسی تأثیر شدیدی بر سرنوشت سلولی ندارد.
پتانسیل درمانی وافیدمستات
در نهایت، محققان اثرات وافیدمستات که یک مهارکننده نافذ مغزی LSD1 (هیستون دی‌متیلاز 1A مخصوص لیزین) است را آزمایش کردند که می‌تواند ناهنجاری‌های متیلاسیون هیستون را بهبود بخشد. آنها کشف کردند که وافیدمستات نقایص اجتماعی را در موش‌های جهش یافته بهبود می‌بخشد و با تغییر میزان فعالیت ژن‌هایی که به‌طور متفاوت فعال می‌شوند، به سطح فعالیت طبیعی آنها، یک اثر نجات‌بخش استثنایی دارد. این یافته نشان داد که وافیدمستات یک داروی معتبر برای موش‌های جهش یافته است و می‌تواند به بازگرداندن حالت ترانسکریپتومیک طبیعی کمک کند.
چیزی که این کشف را متمایز می‌کند این است که این باور رایج که اوتیسم ممکن است درمان نشود را زیر سوال می‌برد و کارایی وافیدمستات را در بهبود فنوتیپ‌های مشابه اوتیسم نشان می‌دهد. نتایج این مطالعه درها را به روی تحقیقات آینده برای تقویت پایه و اساس درمان دارویی اوتیسم و سایر اختلالات عصبی رشدی باز می‌کند. پروفسور کاتو نتیجه‌گیری می‌کند: تحقیقات ما نشان می‌دهند که داروهای مشابه وافیدمستات ممکن است برای چندین دسته از اختلالات روانپزشکی قابل تعمیم باشند.
