کشف خواص ضدسرطانی جدید برای نمک خوراکی!

01

از 03

پیش‌زمینه

وضعیت متابولیک سلول‌های T سیتوتوکسیک یا لنفوسیت‌ها، ایمنی ضد تومور را کنترل می‌کند. این سلول‌ها به میکرو محیط تومور (TME) حساس هستند.

TME می‌تواند با کاهش تهاجم سلول‌های T، کاهش نگهداری سلول‌های T و کاهش فعالیت‌های مؤثر، پاسخ‌های ایمنی ضد سرطان را مهار کند.

مطالعات نشان می‌دهند که یون‌های خارج سلولی مانند پتاسیم (+K) ممکن است بر عملکرد سلول‌های T تأثیر بگذارند.

یون‌های +K در TME نکروز فراوان هستند و عملکردهای اثرگذاری مبتنی بر گیرنده سلول T (TCR) را مهار می‌کنند، در حالی که استمنس (بنیادینگی) و چندتوانی را افزایش می‌دهند.

غلظت‌های بالای یون‌های سدیم، تمایز سلول‌های T helper 17 (Th17) را تحریک می‌کند و فعالیت سیتوکین‌های خودتنظیمی را افزایش می‌دهد.

با وجود این، اثرات غلظت‌های یون سدیم بر ایمنی ضد تومور واسطه شده توسط سلول‌های T سیتوتوکسیک هنوز مشخص نیست.

02

از 03

 مطالعه روی سدیم نمک خوراکی

محققان تأثیر غلظت یون سدیم را بر فعالیت سلول‌های T سیتوتوکسیک و پاسخ‌های ایمنی ضد توموری بررسی کردند.

روش طیف‌سنجی نشر نوری پلاسمای جفت‌شده القایی (ICP-OES) غلظت‌های +K و +Na را در بافت‌های سرطان پستان و بافت‌های مجاور ارزیابی کرد.

محققان اثرات رونوشت قرار گرفتن در معرض کلرید سدیم بر سلول‌های T سیتوتوکسیک را بررسی کردند.

آنها دریافتند که NaCl بالا به طور چشمگیری ژن‌های متفاوت فعال شده (DEGs) را افزایش می‌دهد و باعث امضای سدیم-کلرید می‌شود.

سپس آنها غنی‌سازی این امضا را در بافت‌های تومور در مقابل بافت‌های سالم بررسی کردند. همچنین غنی‌سازی امضای رونوشت NaCl را در سلول‌های T سیتوتوکسیک مورد بررسی قرار دادند.

محققان تأثیر NaCl بر رونوشت سلول‌های T سیتوتوکسیک انسانی CD45RA-ve که با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال CD3 و CD28 در شرایط آزمایشگاهی گسترش یافته بودند را بررسی کردند.

آنها تغییرات رونوشت را با استفاده از توالی‌یابی RNA تک‌سلولی (scRNA-seq) تحلیل کردند. آنها القای سیگنال‌دهی هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) را از طریق فسفوریلاسیون زیرواحد ریبوزومی S6 تحت شرایط NaCl بالا و پایین توسط اتصال متقاطع TCR سلول‌های T سیتوتوکسیک CD45RA-ve مورد ارزیابی قرار دادند.

محققان مسیرهای مولکولی را که با افزایش غلظت سدیم کلرید خارج سلولی می‌تواند تعامل گیرنده‌های سلول T در لنفوسیت‌های سیتوتوکسیک T را به فعال‌سازی بیشتر سلول‌های T تبدیل کند، بررسی کردند.

آنها انتظار داشتند که غلظت‌های بالاتر سدیم کلرید خارج سلولی نیروهای الکتروموتیو برای ورود +Ca2 را پس از فعال‌سازی کانال کلسیم (ORAI) ناشی از گیرنده سلول T افزایش دهد. آنها هیپرپلاریزاسیون نسبی پتانسیل غشایی (یا Vm) ناشی از NaCl را بررسی کردند.

محققان لنفوسیت‌های T حافظه سیتوتوکسیک آنتی‌ژنی را با ایجاد هسته یک آنتی‌ژن مرتبط با ملانوم شناسایی شده توسط TCR اختصاصی سلول‌های T (MART-1) ایجاد کردند.

آنها لنفوسیت‌های T را طراحی کردند که گیرنده‌های آنتی‌ژن کایمریک نسل دوم (CAR) را با دامنه‌های تحریکی مشتق شده از 4-1BB  فعال می‌کنند، که باعث شناسایی سلول‌های سرطانی پانکراس Panc02-mROR1 می‌شود.

آنها همچنین اثر NaCl را روی لنفوسیت‌های CAR T که دارای یک دامنه تحریک‌کننده مشتق از CD28 هستند، بررسی کردند.

آنها با استفاده از موش مبتلا به سرطان پانکراس و رده سلولی سرطان پانکراس PancOva، آزمایش کردند که آیا NaCl باعث افزایش سمیت سلولی سلول T در طول درمان با سلول T در داخل بدن می‌شود یا خیر.

03

از 03

نتایج

این مطالعه نشان داد که سطوح بالای NaCl در بافت‌های سرطان پستان باعث تغییرات رونویسی در سلول‌های ایمنی می‌شود.

بیشتر تومورهای موجود در اطلس ژنوم سرطان (TCGA) در مقایسه با بافت‌های سالم دارای اثر سدیمی رونویسی هستند.

یافته‌ها نشان داد که سدیم نمک خوراکی یک جزء مهم از ریزمحیط تومور است.

NaCl فعال‌سازی و فعالیت سلول‌های T سیتوتوکسیک را افزایش داد که باعث بهبود تناسب متابولیکی شد. بنابراین، NaCl مرگ سلول‌های تومور را در شرایط آزمایشگاهی و درون بدن افزایش می‌دهد.

سطوح بالای ژن‌هایی مانند mTOR، فاکتور نکروز تومور (TNF)، اینترلوکین -2 (IL-2)، مرگ برنامه‌ریزی شده سلول 1 (PD-1)، کیناز فعال‌شده با میتوژن (MAPK)، فاکتور تنظیمی اینترفرون 4 (IRF4) و زیرواحد آلفای فاکتور 1 القا شده توسط هیپوکسی (HIF1A) این یافته‌ها را تأیید کردند.

تغییرات ناشی از NaCl در لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک با افزایش فعالیت‌های Na+/K± آدنوزین تری‌فسفاتاز (ATPase) و هیپرپلاریزاسیون غشایی ناشی از سدیم مرتبط است، که نیروهای الکتروموتیو برای سیگنال‌دهی پایین‌دستی گیرنده سلول T (TCR) و ورود +Ca2 را تقویت می‌کند.

انتقال پذیرنده لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک (CTLs) که تحت شرایط بالای NaCl فعال شده‌اند، به طور مؤثری رشد تومور را در موش مبتلا به سرطان پانکراس کاهش داد.

NaCl  فعالیت ضدسرطانی را در مجموعه لنفوسیت‌های T بومی، لنفوسیت‌های CAR T و لنفوسیت‌های تراریخته افزایش داد.

تحت شرایط بالای NaCl، سلول‌های T حافظه سیتوتوکسیک فعالیت فاکتور هسته‌ای سلول‌های T فعال شده 5 (NFAT5) را افزایش دادند، که باعث بقای طولانی‌تر در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس شد.

به طور مشابه، افزایش فعالیت ژن زیرواحد آلفای ATPase Na+/K+ (ATP1A1) با بقای سرطان پانکراس در بیمارانی که تنظیم Na+/K±ATPase داشتند، مرتبط بود.

محققان در نتیجه استدلال می‌کنند که NaCl پاسخ‌های ایمنی ضد تومور حاد را به طور مثبت تنظیم می‌کند، که ممکن است نیاز به تنظیم برای آموزش لنفوسیت‌های T درمانی مانند نوع CAR T، خارج از بدن داشته باشد.

نتیجه‌گیری مطالعه نشان داد که NaCl در ریزمحیط تومور، تناسب متابولیکی و سیتوتوکسیک سلول‌های T را بهبود می‌بخشد.

مکانیسم فعال‌سازی بیش از حد سلول‌های T ناشی از NaCl شامل جابه‌جایی داخلی +Na، افزایش فعالیت Na+/K±ATPase، هیپرپلاریزاسیون غشایی و نیروهای الکتروموتیو بالاتر برای ورود +Ca2 ایجاد شده توسط گیرنده سلول T (TCR) است.

استراتژی‌های درمانی مبتنی بر این مکانیسم ممکن است به بیماران سرطانی کمک کند. آزمایش‌های بالینی بیشتر باید اثرات کوتاه‌مدت و بلندمدت NaCl بر ایمنی ضد تومور را ارزیابی نمایند.