درمانی امیدوارکننده برای بیماری لنفوم هوچکین کشف شد

یک مطالعه بین‌المللی به رهبری محققان دانشکده علوم پزشکی دانشگاه استنفورد بر روی صدها نمونه از بیماران مبتلا به لنفوم هوچکین نشان داده است که میزان DNA تومور در خون آنها می‌تواند تشخیص دهد که چه کسی به درمان پاسخ می‌دهد و کدام یک از بیماران احتمال بازگشت بیماری را دارند.

به گزارش تکناک، این مسئله ممکن است به برخی از بیماران که پیش‌بینی شده است درمان آنها نتایج مطلوبی به همراه دارد، اجازه دهد تا از درمان طولانی صرف‌نظر کنند.

این مطالعه نشان داد که لنفوم هوچکین که به معنای سرطان غدد لنفاوی است را می‌توان به دو گروه تقسیم کرد که هر کدام با تغییرات ژنتیکی و علائم زودرس کمی متفاوت، مشخص می‌شوند. این تغییرات نشان دهنده ضعف در مکانیسم رشد سرطان است که ممکن است با استفاده از درمان‌های جدید و کمتر سمی مورد هدف قرار گیرد.

مشکلات ژنتیکی سرطان

ایده بررسی مولکولی تومورها چیز جدید نیست. اما بر خلاف سایر سرطان‌ها، تاکنون لنفوم هوچکین در برابر این نوع آنالیزها مقاومت کرده است. این امر به این دلیل است که سلول‌های لنفوم هوچکین حتی در یک تومور بزرگ نسبتا کمیاب هستند.

دکتر اش علیزاده، نویسنده ارشد این مطالعه می‌گوید: این تحقیق، اولین نگاه مهم ما را به ژنتیک لنفوم هوچکین کلاسیک ارائه می‌دهد. در مقایسه با سایر سرطان‌ها، یافتن سلول‌های سرطانی لنفوم هوچکین یا DNA سرطانی برای مطالعه، مانند جستجوی سوزنی در انبار کاه است. یک بیمار ممکن است یک تومور به اندازه توپ فوتبال در قفسه سینه خود داشته باشد، اما تنها حدود 1٪ از سلول‌های توده را سلول‌های سرطانی تشکیل دهند و بقیه نشان دهنده پاسخ التهابی به تومور هستند. این امر یافتن عوامل بیماری‌زا را بسیار دشوار کرده است.

چشم اندازها و پیشرفت‌های تاریخی

علیزاده، ماکسیمیلیان دیهن، جک، لولو و سام ویلسون، نویسندگان ارشد این تحقیق هستند که در مجله نیچر منتشر شده است. دکتر استفان آلیگ، محمد شاهرخ اصفهانی و آندریا گاروفالو، نویسندگان اصلی این مطالعه هستند و یک دانشجوی فارغ التحصیل به نام مایکل یو لی نیز در این تحقیق شرکت کرده است.

سالانه حدود 8500 نفر در ایالات متحده به لنفوم هوچکین مبتلا می‌شوند. این بیماری در درجه اول افراد بین 15 تا 35 سال و افراد 55 سال به بالا را مبتلا می‌کند.

PhasED-Seq : مرز تشخیصی جدید

کمی بیش از 60 سال پیش، یک رادیولوژیست در دانشگاه استنفورد به نام هنری کاپلان، پیشگام استفاده از پرتوهای هدفمند برای درمان لنفوم هوچکین بود. این درمان جدید که توسط شتاب‌دهنده خطی پرانرژی کاپلان که در دهه 1950 برای مصارف پزشکی ساخته شد، ارائه شد، اولین گام در تلاش‌های محققان دانشگاه استنفورد برای تبدیل سرطان کشنده غدد لنفاوی به سرطانی بود که اکنون بسیار قابل درمان است. اندکی پس از آن، کاپلان با یک انکولوژیست به نام ساول روزنبرگ همکاری کرد و آن دو راه‌هایی را برای ترکیب پرتودرمانی با دوره‌های شیمی‌درمانی از جمله دوره‌ای به نام استنفورد 5، کشف کردند.

اما در طول دهه‌های بعدی، تغییرات ژنتیکی که باعث سرطان می‌شوند، مرموز باقی مانده‌اند. به این دلیل که برخلاف بسیاری از سرطان‌های دیگر، تومورهای لنفوم هوچکین عمدتاً از سلول‌های ایمنی که به سرطان نفوذ کرده‌اند، تشکیل شده‌اند، این امر جداسازی سلول‌های بیمار برای مطالعه را دشوار می‌کند. امروزه بیماران با شیمی درمانی، پرتودرمانی یا ترکیبی از هر دو درمان می‌شوند. حدود 89 درصد از بیماران پنج سال یا بیشتر پس از تشخیص اولیه خود زنده می‌مانند.

علیزاده، دیهن و همکارانشان از یک تکنیک بهینه‌سازی توالی‌یابی DNA به نام PhasED-Seq  یا توالی‌یابی و غنی‌سازی و شناسایی مرحله‌ای استفاده کردند که آنها این تکنیک را در سال 2021 در دانشکده پزشکی دانشگاه استنفورد توسعه دادند تا تکه‌های نادر DNA در جریان خون بیمار را شناسایی کنند تا تغییرات ژنتیکی را که باعث رشد لنفوم هوچکین می‌شود، شناسایی کنند.

PhasED-Seq  مبتنی بر تکنیکی به نام CAPP-Seq یا پروفایل شخصی‌سازی سرطان با توالی‌یابی عمیق است که در سال 2014 توسط علیزاده و دیهن به منظور ارزیابی سطوح سرطان ریه و پاسخ به درمان ایجاد شد. اما PhasED-Seq بسیار حساس‌تر است.

دیهن گفت: CAPP-Seq می‌تواند تنها یک توالی DNA سرطان را در 10000 توالی DNA غیر سرطانی شناسایی کند اما PhasED-Seq می‌تواند کمتر از یک توالی DNA سرطان را در 1 میلیون توالی DNA غیر سرطانی تشخیص دهد.

نوآوری در درمان و راهبردهای پیش‌آگاهی

هدف محققان کسب اطلاعات بیشتر در مورد عواملی که باعث ایجاد سرطان می‌شوند و اینکه چگونه می‌توان درمان موفقیت آمیز را برای بیماران آسان‌تر کرد،‌ بود.

علیزاده گفت: ما معمولاً می‌توانیم اکثر بیماران را با یک خط درمانی مداوا کنیم اما همیشه در تلاش هستیم تا عوامل شیمیایی سمی کمتری را که برای مغز استخوان، ریه‌ها و سایر اندام‌ها ملایم‌تر هستند و همچنین راه‌هایی برای هدف‌یابی دقیق‌تر پرتودرمانی، پیدا کنیم. اقلیت کوچکی از بیماران بازگشت بیماری را تجربه می‌کنند که درمان موفقیت‌آمیز آن ممکن است دشوار باشد.

محققان از تکنیک‌های CAPP-Seq و PhasED-Seq برای تجزیه و تحلیل نمونه خون 366 نفری که برای لنفوم هوچکین در سه مرکز پزشکی از جمله پزشکی استانفورد درمان شده بودند، استفاده کردند. این تکنیک‌ها فوق العاده حساس بودند.

علیزاده گفت: در کمال تعجب، ما DNA سرطان بیشتری را در خون نسبت به خود بافت سرطانی شناسایی کردیم. تا زمانی که نمونه‌های کافی را برای نشان دادن تکرارپذیری آن تجزیه و تحلیل نکردیم، باورش سخت به نظر می‌رسید.

طبقه‌بندی ژنتیکی و پیامدهای آن

محققان از تکنیک‌های یادگیری ماشینی برای دسته بندی انواع مختلف تغییرات ژنتیکی موجود در سلول‌های سرطانی استفاده کردند. آنها به این نتیجه رسیدند که بیماران را می‌توان به دو گروه تقسیم کرد: یک گروه که عمدتا دارای جهش در چندین ژن مرتبط با سرطان است که در بقای سلولی، رشد و التهاب نقش دارد، و گروه دیگر با نوعی تغییر ژنتیکی به نام تغییرات تعداد کپی که بر بخش‌های بزرگتری از ژنوم تأثیر می‌گذارد و مناطق DNA را جایگزین یا حذف می‌کند که بر رشد سلول و سرطان تأثیر می‌گذارد.

اصفهانی گفت: ما روشی را از پردازش زبان طبیعی برای یافتن این دو زیرگروه سرطان هوچکین اقتباس کردیم و سپس از روش‌های مختلفی برای شناسایی ویژگی‌های کلیدی بیولوژیکی و بالینی و تأیید اینکه زیرگروه‌ها در سایر گروه‌های بیماران نیز دیده می‌شوند، استفاده کردیم.

گروه اول که حدود یک دوم تا دو سوم بیماران را تشکیل می‌دهند، عمدتاً در بیماران جوان‌تر رخ می‌دهد و نتیجه نسبتاً مطلوب‌تری دارد. حدود 90-85 درصد از این افراد به مدت سه سال بدون بازگشت بیماری زنده می‌مانند. گروه دوم که حدود یک دوم تا یک سوم کل بیماران را تشکیل می‌دهد، هم در بیماران جوان‌تر و هم در بیماران مسن‌تر رخ می‌دهد و نتیجه کمتر مطلوب‌ است. حدود 75 درصد از این افراد حداقل سه سال بدون بازگشت علائم بیماری زندگی می‌کنند.

عصر جدید در درمان سرطان

به طور بحرانی، زیرمجموعه‌ای از هر دو گروه حاوی یک جهش منحصر به فرد در یک ژن برای گیرنده پروتئین‌های سیگنال دهنده سلولی به نام اینترلوکین 4 و اینترلوکین 13 بودند.

آلیگ گفت: ما دسته جدیدی از جهش‌ها را در ژن گیرنده اینترلوکین 4 کشف کردیم که یک مسیر کلیدی مشخصه لنفوم هوچکین را تقویت می‌کند. این جهش‌ها ممکن است نشان‌دهنده آسیب‌پذیری‌های منحصربه‌فرد تومور باشد که می‌توان از آنها برای درمان استفاده کرد.

همچنین محققان نشان دادند که بیمارانی که در مدت کوتاهی پس از شروع درمان هیچ DNA تومور در گردش قابل تشخیصی در خون خود نداشتند، نسبت به افرادی که حتی مقادیر کمی از DNA سرطان در گردش باقی مانده را در همان زمان داشتند، بسیار کمتر در معرض بازگشت بیماری بودند

دیهن گفت: از اینکه می‌توانیم پیش‌بینی کنیم که علائم در کدام بیماران عود خواهد کرد، متعجب شدیم. حتی با استفاده از روش فوق حساس ما، شانس قابل توجهی وجود داشت که سیگنال DNA سرطان پس از درمان غیرقابل تشخیص باشد، حتی در بیمارانی که در نهایت عود کردند. اما این اتفاق نیفتاد.

محققانی که به دنبال درک بیشتر در مورد بیولوژی لنفوم هوچکین هستند یک هدف کلیدی دارند و آن هم بهبود مراقبت از بیماران است.

دیهن گفت: تعداد افرادی که بازگشت این بیماری را تجربه می‌کنند، کم است اما مانند هنری کاپلان و ساول روزنبرگ، ما هم می‌خواهیم همه آنها را نجات دهیم.