کشف درمانی جدید برای بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی

01

از 03

پروتئین ZIP7 و تحرک سلولی

محققی به نام دنیس مونتل، به مدت 35 سال، حرکت سلول‌ها را در تخمدان‌های مگس سرکه مورد مطالعه قرار داده است. دنیس مونتل، نویسندۀ ارشد این پژوهش گفت: با مطالعۀ زیست‌شناسی سلولی پایه در تخمدان‌های مگس سرکه، به راهی برای جلوگیری از تخریب عصبی دست یافتیم و فکر می‌کنیم که این روش کاربردهای مؤثری در درمان برخی بیماری‌های انسانی دارد. او در این باره توضیح داد: حرکت سلولی زمینه‌ساز رشد جنینی است و باعث بهبود زخم و متاستاز تومور می‌شود، بنابراین این یک رفتار سلولی واقعاً بنیادی است که ما به درک عمیق آن اهمیت می‌دهیم.

در تحقیق قبلی، محققان جهشی را در ژنی به نام ZIP7 کشف کردند، که پروتئینی به همین نام را رمزگذاری و تحرک سلولی را مختل می‌کند.

پروتئین ZIP7 یون‌های روی را به درون یک سلول منتقل می‌کند. این یون‌ها در سیتوپلاسم بسیار نادر هستند، امّا در پروتئین‌هایی که اغلب بخشی از ساختار را تشکیل می‌دهند و واکنش‌های شیمیایی را کاتالیز می‌کنند، به فراوانی یافت می‌شوند. مونتل گفت: ZIP7 در تکامل از گیاهان به مخمر تا مگس‌ها به انسان حفظ می‌شود.

ZIP7 تنها ناقلِ روی است که در شبکه آندوپلاسمی یافت می‌شود. همچنین شبکۀ آندوپلاسمی ساختار غشایی است که در آن سلول، پروتئین‌هایی را برای غشای خارجی سلول یا ترشح خارج از سلول می‌سازد. حدود یک سوم پروتئین‌های ما در این قسمت ساخته می‌شوند.

در زمینۀ پروتئین‌ها این نکته مهم است، که عملکرد از فرم پیروی می‌کند. داشتن ترکیبات مناسب کافی نیست، چرا که یک پروتئین باید به درستی تا شود تا به طور دقیق عمل کند. پروتئین‌های اشتباه تا شده مسئول بسیاری از بیماری‌ها و اختلالات هستند.

این را باید بدانیم که گاهی اوقات پروتئین‌ها حتی در یک سلول سالم نیز به اشتباه تا می‌شوند. خوشبختانه سلول‌ها برای مقابله با این احتمال دارای سیستم کنترل کیفیت هستند. اگر خطا کوچک باشد، سلول می‌تواند دوباره آن را تا کند، در غیر این صورت مولکول اشتباه تا شده را به پروتئین کوچکی به نام یوبیکوئیتین نشان می‌دهد و آن را از شبکۀ آندوپلاسمی(ER) برای بازیافت ارسال می‌کند.

در سیتوپلاسم ساختارهایی به نام پروتئازوم وجود دارد که محل دفن زبالۀ سلول است. مونتل در این باره گفت: این ساختار به معنای واقعی کلمه، پروتئین را به قطعات کوچکی می‌جود تا بازیافت شوند.

وی در ادامه بیان کرد: امّا اگر دفع زباله انجام نشود، آنگاه سلول استرس ER را تجربه می‌کند. این حالت  تحریک‌کنندۀ واکنشی است که سنتز پروتئین را فعال و پروتئازوم‌های بیشتری تولید کرده تا سیستم بتواند ضایعات عقب مانده را پاک کند. اگر تمام اینها هم شکست بخورد، سلول دچار مرگ برنامه‌ریزی شده می‌شود.

02

از 03

جزئیات و یافته‌های مطالعه در رفع استرس ER

دکتر ژیوران گو، یکی از محققان این مطالعه، مشاهده کرد که از دست دادن ZIP7 باعث استرس ER در تخمدان مگس سرکه می‌شود. بنابراین او تصمیم گرفت تا تعیین کند که آیا این استرس دلیلی برای از دست دادن تحرک سلول‌ها است یا دلایل دیگری وجود دارد. با انجام تحقیق متوجه شد که القای استرس ER با یک پروتئین اشتباه تا شدۀ متفاوت نیز مهاجرت سلولی را مختل می‌کند.

هنگامی که ژیوران گو، بیش از حد ZIP7 را در این سلول‌ها فعال کرد، انباشت پروتئین‌های تا شدۀ نادرست، باعث ناپدید شدن استرس ER و بازیافت تحرک سلول‌ها شدند. گو در این زمینه توضیح داد: من به حدی شگفت‌زده شدم که از خودم سوال کردم آیا تمام کارها را به درستی انجام داده‌ام؟ چرا که اگر این نتیجه واقعی بود، فقط ZIP7 به تنهایی باید در حل استرس ER بسیار قوی باشد.

علاوه بر این، پروتئین اشتباهی تا شده‌ای که او استفاده کرد، رودوپسین نام داشت و روی را در ساختار خود ندارد. این یافته باعث ایجاد شَک در ژیوران گو شد، که شاید ZIP7 جایی در مسیر تخریب درگیر باشد.

مورگان موچ، نویسندۀ ارشد این مطالعه، از دارویی برای جلوگیری از تخریب پروتئازوم رودوپسین تاشوی نادرست استفاده و مشاهده کرد که این کار اثر مفید ZIP7 را نفی می‌کند. او نتیجه گرفت که ZIP7 باید در جایی عمل انجام دهد، قبل از اینکه پروتئازوم پروتئین اشتباه تا شده را از بین ببرد.

محققان چهار ژن ZIP7 اصلاح شده ایجاد کردند، که دو جهش توانایی پروتئین برای حمل روی را مختل کردند، در حالی که دو جهش دیگر آن را بدون تغییر باقی گذاشتند. آنها کشف کردند که انتقال روی در کاهش استرس ER بسیار اهمیت دارد.

در این مرحله، یک شخصیت جدید وارد داستان ما می‌شود: آنزیم Rpn11 که بخشی از پروتئازوم را تشکیل می‌دهد. پروتئین‌های اشتباه تا شده با برچسب‌های یوبیکوئیتین در پروتئازوم قرار نمی‌گیرند. Rpn11 این برچسب‌ها را جدا می‌کند و پروتئین تا شده را قادر می‌سازد که برای جداسازی به داخل هستۀ پروتئازوم برود. روی برای Rpn11 برای کاتالیز کردن حذف یوبیکوئیتین ضروری است.

موچ دربارۀ این تحقیق گفت: وقتی دیدم افزایش فعالیت ZIP7 تقریباً به‌طور کامل از تجمع پروتئین‌های برچسب‌گذاری شده با یوبیکوئیتین جلوگیری می‌کند، بسیار شگفت‌زده و سپس هیجان‌زده شدم. ما انتظار نتیجۀ معکوس را داشتیم. او تشخیص داد که ZIP7 در تأمین روی برای Rpn11 حیاتی است و این امکان را فراهم می‌کند تا برچسب‌هایی را که پروتئین‌های معیوب را برچسب‌گذاری می‌کنند، به گونه‌ای در ساختاری که آنها را تجزیه می‌کند، برش ایجاد کنند. مسدود کردن آنزیم Rpn11 این فرضیه را تأیید کرد.

موچ دربارۀ احساس خود برای این کشف جدید گفت: اینکه چیز جدیدی را کشف می‌کنید، بهترین احساس برای یک دانشمند است.

03

از 03

پیامدهای درمانی ZIP7

نتایج نشان می‌دهد که فعالیت بیش از حد ZIP7 می‌تواند مبنایی برای درمان انواع بیماری‌ها باشد. به عنوان مثال: رودوپسین نادرست تا شده باعث ایجاد رتینیت پیگمانتوزا می‌شود که یک بیماری کور کنندۀ مادرزادی است و در حال حاضر قابل درمان نیست. اکنون دانشمندان از مگس‌های سرکه با جهشی را دارند که باعث بیماری مشابهی می‌شود، بنابراین محققان ژن ZIP7 را در این مگس‌ها بیش از حد فعال کردند تا ببینند چه اتفاقی رخ می‌دهد.

مونتل در این مورد گفت: ما کشف کردیم که ژن ZIP7  از تحلیل رفتن و کوری شبکیه جلوگیری می‌کند. هر یک از مگس‌های مبتلا به رودوپسین جهش یافته به طور معمول به رتینیت پیگمانتوزا مبتلا می‌شوند، امّا 65 درصد از مگس‌های مبتلا به زیپ7 بیش فعال، چشم‌هایی را تشکیل می‌دهند که در اغلب موارد به نور پاسخ‌دهی دارند.

قرار است محققان این فرضیه را  که ژن درمانی ZIP7 از کوری در بیماران مبتلا به رتینیت پیگمانتوزا جلوگیری می‌کند یا خیر، آزمایش کنند.

علاوه بر این، ظرفیت پروتئازوم با افزایش سن کاهش می‌یابد، که باعث بسیاری از علائم اصلی پیری است و احتمال بیماری‌های تخریب‌کنندۀ عصبی مرتبط با بالا رفتن سن را افزایش می‌دهد. درمان‌هایی که ZIP7 را هدف قرار می‌دهند به‌طور بالقوه می‌توانند پیشرفت این بیماری‌ها را نیز کاهش دهند. آنها در گذشته نتایج امیدوارکننده‌ای برای افزایش طول عمر مگس سرکه داشته‌اند.