فهرست مطالب
محققان MIT در مطالعهای که بر روی سلولهای حدود 400 بیمار مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک انجام دادند، نشانگرهای ژنتیکی را کشف کردند که میتوانند باعث تحول در درمان بیماری ALS باشند.
به گزارش تکناک، تجزیه و تحلیل یک سیگنال دیفرانسیل قوی مرتبط با یک زیرگروه شناخته شدۀ آلزایمر و حدود 30 مکان، تغییراتی را نشان داد که به نظر میرسد با نرخ پیشرفت بیماری در بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک ارتباط داشته باشد.
برای اکثر بیماران، به طور دقیق مشخص نیست که چه چیزی باعث اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) میشود و بیماری است که باعث انحطاط نورونهای حرکتی شده و کنترل ماهیچهها را مختل میکند و در نهایت سبب مرگ بیمار میشود.
دانشمندان تاکنون با مطالعات مختلف، ژنهای خاصی را شناسایی کردهاند که خطر ابتلا به این بیماری را افزایش میدهند، امّا دانشمندان معتقد هستند عوامل خطرناک ژنتیکی بیشتری وجود دارد که هنوز کشف نشدهاند.
یکی از دلایلی که یافتن این عوامل را تا امروزه دشوار کرده این است که برخی از آنها در تعداد بسیار کمی از بیماران یافت میشوند و انتخاب آنها بدون نمونه از بیماران زیاد، دشوار است. علاوه بر این، برخی از خطرات امکان دارد ناشی از عوامل اپیژنومیک باشد و ارتباطی با جهش در ژنهای فعالکنندۀ پروتئین نداشته باشد.
گروهی از محققان MIT با همکاری کنسرسیوم Answer ALS، تغییرات اپیژنتیکیف یعنی برچسبهایی که تعیین میکنند کدام ژنها در یک سلول روشن هستند را در نورونهای حرکتی مشتقشده از سلولهای بنیادی پرتوان القایی (IPS) از 380 بیمار مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، تجزیه و تحلیل کردند.
این تجزیه و تحلیل یک سیگنال دیفرانسیل قوی مرتبط با یک زیرگروه شناخته شدۀ اسکلروز جانبی آمیوتروفیک و حدود 30 مکان با تغییراتی را نشان داد که به نظر میرسد با نرخ پیشرفت بیماری در بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک مرتبط باشد. این یافتهها ممکن است به دانشمندان کمک کند تا درمانهای جدیدی را برای بیمارانی با عوامل خطرناک ژنتیکی خاص کشف کنند.
ارنست فرانکل، نویسندۀ ارشد این مطالعه گفت: امکان دارد در یک دهه یا بیشتر به نقطهای برسیم که حتی به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک به عنوان یک بیماری فکر نکنیم و در آن داروهایی وجود داشته باشند که انواع خاصی از اسکلروز جانبی آمیوتروفیک را درمان میکنند که فقط برای یک گروه از بیماران کار و برای گروهی دیگر موثر نیستند.
01
از 02دشواری یافتن عوامل خطر
اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یک بیماری نادر است که تخمین زده میشود حدود 30000 نفر در ایالات متحده را تحت تأثیر قرار دهد. یکی از موانع موجود در مطالعۀ آن شناسایی نشدن بیشتر انواعی است که در این خطر نقش دارند و این در حالی است که دانشمندان بر این باور هستند که گونههای ژنتیکی حدود 50 درصد از خطر اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (با عوامل محیطی) را تشکیل میدهند.
امکان دارد همانند بیماری آلزایمر، تعداد زیادی از گونههای ژنتیکی وجود داشته باشد که میتواند باعث ایجاد خطر شوند، امّا هر بیمار ممکن است تنها تعداد کمی از آنها را داشته باشد. این موضوع شناسایی عوامل خطرناک را دشوار میکند، مگر اینکه دانشمندان جمعیت بسیار زیادی از بیماران را برای تجزیه و تحلیل داشته باشند.
نویسندۀ ارشد این مطالعات گفت: از آنجایی که ما انتظار داریم بیماری ناهمگن باشد، قبل از اینکه بتوان سیگنالهایی مانند این را دریافت کرد، باید تعداد زیادی بیمار وجود داشته باشد که با بررسی آنها واقعاً بتوانیم زیرشاخههای بیماری را طبقهبندی کنیم.
حدود 10 سال پیش، کنسرسیوم Answer ALS شروع به جمعآوری تعداد زیادی از نمونههای بیماران کرد، که میتوانست امکان انجام مطالعات در مقیاس بزرگتر را فراهم کند و امکان دارد برخی از محرکهای ژنتیکی این بیماری را آشکار سازد. محققان میتوانند از نمونههای خون، سلولهای بنیادی پرتوان القایی را ایجاد و سپس آنها را وادار کنند تا به نورونهای حرکتی که سلولهای تحت تأثیر اسکلروز جانبی آمیوتروفیک هستند، تمایز پیدا کنند.
فرانکل در این باره بیان کرد: ما فکر نمیکنیم تمام بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یکسان باشند. هدف این است که بتوانیم محرکهای این بیماری را پیدا کنیم که ممکن است اهداف درمانی باشند.
در این مطالعه، فرانکل و همکارانش میخواستند ببینند آیا سلولهای مشتق شده از بیمار میتوانند اطلاعاتی در مورد تفاوتهای مولکولی مرتبط با اسکلروز جانبی آمیوتروفیک ارائه دهند یا خیر. آنها بر روی تغییرات اپیژنومیک با استفاده از روشی به نام ATAC-seq برای اندازهگیری چگالی کروماتین در سراسر ژنوم هر سلول تمرکز کردند. کروماتین مجموعهای از DNA و پروتئین است که با توجه به میزان متراکم بودن کروماتین، تعیین میکند کدام ژنها برای رونویسی توسط سلول قابل دسترس هستند.
در دادههایی که طی چندین سال جمعآوری و تجزیه و تحلیل شد، محققان هیچ سیگنال جهانی را پیدا نکردند که به وضوح 380 بیمار مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک را در مطالعۀ خود از 80 فرد سالم متمایز کند. با وجود این، آنها یک سیگنال دیفرانسیل قوی مرتبط با یک زیر گروه اسکلروز جانبی آمیوتروفیک پیدا کردند که با یک جهش ژنتیکی در ژن C9orf72 مشخص میشود.
علاوه بر این، آنها حدود 30 منطقه را شناسایی کردند که با سرعت کندتر پیشرفت بیماری در بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک ارتباط داشت. بسیاری از این مناطق در نزدیکی ژنهای مربوط به پاسخ التهابی سلولی قرار دارند. جالب اینجاست که چندین ژن شناسایی شده در سایر بیماریهای عصبی مثل بیماری پارکینسون نیز دخیل هستند.
میتوان در تعداد کمی از این مناطق اپیژنومیک استفاده کرد و سیگنال در آنجا را مورد بررسی قرار داد و پیشبینی کرد که بیماری فرد با چه سرعتی پیشرفت میکند. اپیژنومیک میتواند به عنوان فیلتری برای درک بهتر سهم ژنوم فرد مورد استفاده قرار گیرد.
این مطالعات توانستند با استفاده از تعداد بسیار زیاد نمونههای شرکتکنندگان و دادههای گسترده جمعآوریشده توسط کنسرسیوم Answer ALS را بهدقت آزمایش کنند، که آیا تغییرات مشاهدهشده ممکن است مصنوعات مربوط به تکنیکهای جمعآوری، ذخیرهسازی، پردازش و تجزیه و تحلیل نمونه باشد یا خیر.
02
از 02داروهای هدفمند
اکنون محققان امیدوار هستند تا این مناطق ژنومی را بیشتر بررسی کنند و ببینند چگونه امکان دارد جنبههای مختلف پیشرفت اسکلروز جانبی آمیوتروفیک در زیر مجموعههای مختلف بیماران را هدایت کنند. این کار میتواند کمککنندۀ دانشمندان باشد تا داروهایی تولید کنند که ممکن است در گروههای مختلف بیماران مؤثر باشد و به آنها کمک کند تا بر اساس نشانگرهای ژنتیکی یا اپیژنتیکی، کدام بیماران را برای آزمایشهای بالینی آن داروها انتخاب کنند.
سال گذشته، سازمان غذا و داروی ایالات متحده دارویی به نام توفرسن را تأیید کرد که میتواند در بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک با جهش در ژنی به نام SOD1 استفاده شود. این دارو برای بیمارانی که حدود یک درصد از کل جمعیت مبتلایان به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک را تشکیل میدهند بسیار موثر است. فرانکل امیدوار است که بتوان داروهای بیشتری را برای افراد مبتلا به سایر محرکهای ژنتیکی اسکلروز جانبی آمیوتروفیک تولید و بر روی آنها آزمایش کرد.
محققان MIT اکنون از رویکردی به نام تجزیه و تحلیل مکان صفت کمی (QTL) برای شناسایی زیر گروههایی از بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک استفاده میکنند، که بیماری آنها توسط انواع ژنومی خاص هدایت میشود.
محققان اعتقاد دارند که میتوانیم ژنومیک، ترانسکریپتومیکس و اپیژنومیک را به عنوان راهی برای یافتن زیرگروههایی از بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک که دارای علائم فنوتیپی متمایز از سایر بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک و افراد سالم هستند، ادغام کنیم. ما در گذشته چند موفقیت عالی در این راستا داشتهایم.
