کشف ضعف های پنهان یک پروتئین غیرقابل درمان سرطان

01

از 02

شناسایی مکان های کنترل آلوستریک در KRAS

اخیراً محققان مرکز تنظیم ژنومی در اسپانیا و مؤسسه Wellcome Sanger در نزدیکی کمبریج که این مطالعه را هدایت می‌کنند، با موفقیت مکان‌های کنترل آلوستریک را در پروتئین KRAS شناسایی کردند.

پروتئین KRAS به دلیل اوج جهش در سرطان، مدت‌ها به عنوان یک هدف غیرقابل درمان در نظر گرفته می‌شد اما دانشمندان با نقشه‌برداری از این سیستم‌های ارتباطی آلوستریک به پیشرفتی در این زمینه دست یافتند.

این سیستم ها سیگنال های مولکولی هستند که با استفاده از مکانیزمی شبیه به سیستم قفل و کلید کنترل از راه دور عمل می کنند.

اکنون دانشمندان آسیب‌پذیری‌هایی را پیدا کرده‌اند که می‌توان از آنها در ژن برای کنترل اثرات سرطان استفاده کرد.

محققان در این بیانیه توضیح دادند که برای کنترل یک پروتئین، یک کلید (یک ترکیب شیمیایی یا دارو) برای باز کردن یک قفل (محل فعال) مورد نیاز است. پروتئین ها می توانند توسط یک قفل ثانویه (محل آلوستریک) که در جای دیگری روی سطح آن قرار می گیرد، تحت تأثیر قرار گیرند.

در نتیجه هنگامی که یک مولکول به یک محل آلوستریک متصل می شود، پیکربندی پروتئین را تغییر می دهد و به طور بالقوه بر عملکرد یا ظرفیت پروتئین برای اتصال به مولکول های دیگر تأثیر می گذارد، مثلاً با تغییر ساختار داخلی محل اتصال اولیه آن.

دکتر آندره فور، یکی از نویسندگان این مطالعه، اظهار داشت که تولید داروی موثر علیه KRAS تا حدودی به دلیل کمبود ابزار برای شناسایی مکان‌های آلوستریک، دهه‌ها طول کشید.

02

از 02

نقشه برداری از مکان‌های آلوستریک

دکتر فور گفت: در این مطالعه ما رویکرد جدیدی را نشان می‌دهیم که می‌تواند مکان‌های آلوستریک را به‌طور سیستماتیک برای کل پروتئین‌ها ترسیم کند. برای اهداف کشف دارو، این کار مانند روشن کردن چراغ‌ها و آشکار کردن راه‌های متعددی است که می‌توانیم به‌وسیله آنها یک پروتئین را کنترل کنیم.

محققان تکنیک جدیدی به نام اسکن جهشی عمیق برای نقشه‌برداری از مکان‌های آلوستریک ابداع کردند که شامل توسعه 26000 نوع پروتئین KRAS بود که تنها یک یا دو بلوک ساختمانی (اسید آمینه) در یک زمان تغییر می‌کردند.

این گروه تحقیقاتی برهمکنش تغییرات مختلف KRAS را با شش پروتئین اضافی که وجود برخی از آنها برای سرطان‌های ناشی از KRAS ضروری است، بررسی کردند. محققان داده ها را با استفاده از نرم افزار هوش مصنوعی برای تشخیص اثرات آلوستریک و مشخص کردن مکان های شناخته شده و جدید برای اهداف درمانی موثر، تجزیه و تحلیل کردند.

چنچون ونگ، نویسنده اول مطالعه خاطرنشان کرد که نکته منحصر به فرد این روش، مقیاس پذیری آن است.

وی گفت: تنها در این مطالعه، ما بیش از 22000 اندازه‌گیری بیوفیزیکی انجام دادیم، تعداد مشابهی که برای همه پروتئین‌ها قبل از شروع به کارگیری گام‌های قابل توجه در روش‌های توالی‌یابی و سنتز DNA انجام شد. این یک شتاب بسیار زیاد است و قدرت و پتانسیل این رویکرد را نشان می‌دهد.

این تحقیقات چندین منطقه آلوستریک قوی را در پروتئین KRAS شناسایی کرد و مناطقی را که قبلاً دست کم گرفته شده یا نادیده گرفته شده بودند را نیز نشان داد که می‌توانستند برای مداخلات درمانی هدف قرار گیرند.

محققان مکان‌هایی را مشخص کردند، به‌ویژه جیب 3 که بر تعامل پروتئین با سایر مولکول‌های حیاتی برای نقش آن در سرطان تأثیر می‌گذارد.

علاوه بر این، این مطالعه نشان داد که تغییرات کوچک در پروتئین KRAS می تواند به طور قابل توجهی بر رفتار آن با مولکول های شریک مختلف تأثیر بگذارد و به طور بالقوه استراتژی های جدیدی را برای کنترل فعالیت غیر طبیعی KRAS بدون ایجاد اختلال در عملکرد طبیعی آن در بافت های غیر سرطانی ارائه می دهد.

دکتر بن لهنر، نویسنده ارشد این مطالعه از مرکز تنظیم مقررات ژنومی و موسسه Wellcome Sanger، بیان کرد:

مانع بزرگ در علم پزشکی این است که بدانیم کدام پروتئین ها باعث بیماری می شوند، اما ندانیم چگونه آنها را کنترل کنیم. مطالعه ما نشان دهنده یک استراتژی جدید برای هدف قرار دادن این پروتئین ها و سرعت بخشیدن به توسعه داروها برای کنترل فعالیت آنها است. ماهیت هدف قرار دادن مکان‌های آلوستریک به این معنی است که داروهای حاصل احتمالاً درمان‌های ایمن‌تر و مؤثرتر از داروهایی هستند که در حال حاضر داریم.

این مطالعه اوایل امروز در مجله Nature منتشر شد.