تولید ارزان‌تر واکسن با زیست‌شناسی مصنوعی

یک فرآیند بیوسنتزی چند مرحله‌ای در مخمر به‌طور ارزان یک ماده کمکی گران‌قیمت تولید می‌کند که درحال حاضر از پوست درخت استخراج می‌شود و می تواند به تولید ارزان تر واکسن استفاده شود.

به گزارش تکناک، همانطور که در طول همه‌گیری ویروس کرونا ثابت شد، واکسن‌ها جان انسان‌ها را نجات می‌دهند، اما یکی از اجزای بیشتر واکسن‌ها از جمله واکسن کووید-19 نامشخص می‌ماند: یک مولکول یا ترکیب دیگری که سیستم ایمنی را برای ایجاد دفاعی قوی‌تر در برابر عفونت آماده می‌کند که به آنها ادجوانت گفته می‌شود.

این به اصطلاح ادجوانت‌ها در مقادیر کم اضافه می‌شوند اما اثر محافظتی زیادی دارند، به ویژه در نوزادان با سیستم ایمنی نابالغ و افراد مسن با پاسخ ایمنی رو به کاهش.

با این حال، یکی از قوی‌ترین مواد کمکی که عصاره‌ای از گیاه پوست صابون شیلیایی است، به قدری دشوار است که برای هر کیلوگرم چند صد میلیون دلار قیمت دارد.

پیشرفت در زیست‌شناسی مصنوعی

دانشمندان دانشگاه کالیفرنیا، برکلی و آزمایشگاه ملی لارنس برکلی (آزمایشگاه برکلی) اکنون از قدرت زیست‌شناسی مصنوعی برای تولید ماده فعال پوست صابون که مولکولی به نام QS-21 است در مخمر استفاده کرده‌اند. تولید چنین ترکیباتی در مخمر نه تنها ارزان‌تر است، بلکه با محیط‌زیست سازگارتر است و از بسیاری از مواد شیمیایی سوزاننده و سمی مورد نیاز برای استخراج این ترکیب از گیاهان اجتناب می‌کند.

در حالی که بازده فرآیند مبتنی بر مخمر هنوز ناچیز است، این شاهکار نوید آن را می‌دهد که یکی از مؤثرترین مواد کمکی را به‌طور گسترده‌تر در دسترس قرار دهد و به‌طور کلی هزینه واکسن‌ها را کاهش دهد.

جی کیزلینگ، دانشمند ارشد این مطالعه گفت: در طول همه‌گیری ویروس کرونا، افسران بهداشت عمومی واقعاً نگران در دسترس بودن ماده کمکی QS-21 بودند، زیرا این ماده فقط از یک درخت می‌آید. از دیدگاه بهداشت جهانی، نیاز زیادی به منبع جایگزین این ماده کمکی وجود دارد.

کیسلینگ گفت: تولید QS-21 شامل وارد کردن 38 ژن مختلف از شش موجود زنده در مخمر بود که یکی از طولانی‌ترین مسیرهای بیوسنتزی که تا به حال به هر موجودی پیوند زده شده است را رقم زد.

یوژونگ لیو، نویسنده اول این مقاله می‌گوید: تولید واکسن کمکی قوی QS-21 در مخمر، قدرت زیست‌شناسی مصنوعی را برای مقابله با موانع مهم محیطی و انسانی و بهداشتی نشان می‌دهد.

نتایج این مطالعه در 8 می در مجله Nature منتشر شد.

ساخت بر اساس تحقیقات روی مالاریا

فواید افزودن یک ماده کمکی به واکسن برای اولین بار در دهه 1920 مورد توجه قرار گرفت، زمانی که آلوم که یک نمک آلومینیوم است، برای افزایش اثربخشی واکسن دیفتری کشف شد. زاج از آن زمان به بسیاری از واکسن‌ها اضافه شده است که از بخشی از یک پاتوژن برای القای ایمنی استفاده می‌کنند. از آنجایی که ادجوانت‌ها واکسن‌ها را مؤثرتر می‌کنند، به پزشکان اجازه می‌دهند تا از دوزهای کمتری از ماده فعال به نام آنتی‌ژن استفاده کنند.

اندکی پس از کشف زاج برای افزایش اثربخشی واکسن‌ها، مشخص شد که گروهی از مولکول‌های صابون مانند نیز همین کار را انجام می‌دهند. در دهه 1960، محققان بر روی عصاره درخت پوست صابون شیلیایی (Quillaja saponaria) تمرکز کردند که به شدت اجزای مختلف سیستم ایمنی را فعال می‌کند تا اثر تزریق یک آنتی‌ژن واکسن را به تنهایی تقویت کند. در 25 سال گذشته، یکی از اجزای آن عصاره یعنی  QS-21  یکی از کمک‌های اصلی غیر آلومینیومی در واکسن‌ها بوده است که در بیش از 120 کارآزمایی بالینی آزمایش شده است. این ماده در واکسن زونا (شینگریکس) که به افراد مسن داده می‌شود، واکسن مالاریا (Mosquirix) که در حال حاضر در کودکان برای محافظت در برابر انگل پلاسمودیوم فالسیپاروم استفاده می‌شود، و واکسن Novavax SARS-COVID-19  یافت می‌شود.

QS-21 امروزه با جدا کردن پوست درخت و استخراج شیمیایی و جداسازی بسیاری از ترکیبات آن که برخی از آنها سمی هستند، تولید می‌شود. اگرچه QS-21 یک مولکول پیچیده حاوی یک هسته ترپن و هشت مولکول قند است، اما در آزمایشگاه سنتز شده است. اما این سنتز 79 مرحله جداگانه را طی می‌کند که از یک ماده شیمیایی میانی شروع می‌شود که خود آن باید سنتز شود.

از کیزلینگ که مدیر عامل مؤسسه مشترک انرژی زیستی (JBEI) با بودجه وزارت انرژی ایالات متحده در امریویل کالیفرنیا است، خواسته شد تا فرآیند سنتز را در مخمر بازسازی کند، زیرا او سال‌ها روی افزودن ژن به مخمر برای ساخت ترکیبات ترپن از جمله آرتمیسینین که یک داروی ضد مالاریا است، و همچنین رایحه و طعم دهنده ترکیبات ترپن مانند آنهایی که مسئول بوی درختان کاج هستند و اغلب معطر هستند، کار کرده است.

او گفت: این کار بر اساس آزمایش ما در مورد مالاریا است. ما روی درمان مالاریا کار کردیم. اکنون، این کار می‌تواند کمکی برای واکسن‌های مالاریا در آینده باشد.

افزودن این هشت قند کمی دشوار بود، همانطور که متعادل کردن فعل و انفعالات نامشخص بین آنزیم‌های مخمر دشوار بود. همه این کارها باید بدون از بین بردن مسیرهای متابولیک حیاتی که برای رشد مخمر مورد نیاز است، انجام می‌شد.

کیزلینگ گفت: من خوشحالم که زیست‌شناسی مصنوعی به حدی رسیده است که اکنون می‌توانیم مسیری برای تولید مولکولی مانند QS-21 ایجاد کنیم. این گواهی بر پیشرفت این رشته در دو دهه اخیر است.

او با یک محقق دیگر به نام آزبورن در مرکز جان اینس در بریتانیا همکاری نزدیک داشتند. آزبورن قبلاً از بسیاری از مراحل آنزیمی دخیل در تولید QS-21 طبیعی درخت صابون استفاده کرده بود. در طول پنج سال گذشته، زمانی که آزبورن مراحل جدیدی را در این فرآیند کشف کرد و آنها را در گیاهان تنباکو آزمایش کرد، آزمایشگاه کیسلینگ به تدریج این ژن‌های جدید را به مخمر اضافه کرد تا مراحل مصنوعی را تکرار کند.

کیزلینگ گفت: این یک همکاری عالی بود، زیرا به محض اینکه آزبورن ژن جدیدی در مسیر دریافت کرد، آنها آن را برای ما ارسال کرد و ما آن را در مخمر قرار دادیم. این برای او نیز خوب بود، زیرا او آزمایش کرد که آیا آزمایش تنباکو او چیز درستی را به او می‌گوید.

همه چیز از یک قند شروع شد

اوایل سال جاری، آزبورن و کیسلینگ فرآیند کامل 20 مرحله‌ای را منتشر کردند که توسط آن درخت پوست صابون QS-21 را که در تنباکو بازسازی می‌شود، می‌سازد. متأسفانه، تنباکو یک بستر آزمایشی برای شیمی گیاهان است، اما روشی مقیاس‌پذیر برای تولید یک ترکیب شیمیایی نیست.

مقاله جدید این فرآیند را در مخمر بازسازی می‌کند و مراحل بیشتری به آن اضافه می‌کند، زیرا مخمر حاوی آنزیم‌هایی نیست که به‌طور طبیعی در گیاهان وجود دارد. در حال حاضر، یک لیتر از مخمر زیست مهندسی تخمیری می‌تواند حدود 100 میکروگرم QS-21 را در سه روز تولید کند که ارزش بازار آن حدود 200 دلار است.

کیزلینگ گفت: حتی در سطوحی که ما آن را تولید می‌کنیم، ارزان‌تر از تولید آن از کارخانه است. مخمر مهندسی شده فقط با قند وجود دارد که یک مزیت اضافی است.

وی افزود:‌ من می‌خواهم گلوکز مخمر را تغذیه کنم تا QS-21 به آسانی و ارزان‌ترین حد ممکن تولید شود.

در حالی که کیسلینگ قصد دارد بهینه‌سازی فرآیند را برای تولید در مقیاس بزرگ به دیگر محققان واگذار کند، اما امیدوار است که مراحل آنزیمی را که در مخمر معرفی کرده است، تغییر دهد تا انواع QS-21 را تولید کند که به‌طور بالقوه می‌توانند موثرتر از QS-21 باشند. بیوسنتز مخمر به او اجازه می‌دهد تا با هرس کردن مولکول QS-21 آزمایش کند تا ببیند کدام بخش‌ها را می‌توان بدون تغییر در اثربخشی مولکول حذف کرد.

(زیرنویس تصویر: دانشمندان دانشگاه کالیفرنیا یک روش تولید مقرون‌به‌صرفه و مبتنی بر مخمر برای QS-21 ابداع کرده‌اند که کارایی واکسن را افزایش می‌دهد و اتکا به روش‌های استخراج سنتی و مضر برای محیط‌زیست را کاهش می‌دهد)