تیمی از محققان در موسسه بیوتکنولوژی مولکولی آکادمی علوم اتریش (IMBA) با استفاده از مدل‌های موش آزمایشگاهی، چگونگی تأثیر آنزیم PCYT2 بر سلامت عضلات در بیماری و پیری را بررسی کردند.
به گزارش تکناک، شایع ترین دلیل ضعف در بیماری های ارثی و پیری، تحلیل عضلات است که می تواند ناشی از فقدان یک آنزیم مهم در مسیر بیوسنتز لیپید باشد.
تحلیل رفتن ماهیچه ها در بیماری های ارثی و افزایش سن یک نگرانی جهانی است که صدها میلیون نفر را تحت تاثیر قرار می دهد. کاهش ماهیچه‌های اسکلتی، که به عنوان منبع پروتئین بدن عمل می‌کنند، منجر به وضعیتی می‌شود که به نام ضعف جسمانی شناخته می‌شود که با زوال فیزیولوژیکی کلی مشخص می‌شود.
یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی دوماگوج سیکس در مؤسسه بیوتکنولوژی مولکولی (IMBA) و جوزف پنینگر در دانشگاه بریتیش کلمبیا (UBC) اکنون نقش مهم آنزیم PCYT2 را در سلامت عضلات نشان داده‌اند.
PCYT2 به عنوان آنزیم حیاتی در مسیر سنتز اصلی اتانول آمین مشتق از فسفولیپیدها، که با نام فسفاتیدیل اتانول آمین ها (PEs) شناخته می شود، است. نتایج حاصل از داده‌های بیمار و آزمایش بر روی موش و گورخرماهی، حاکی از این بود که جهش‌های مؤثر بر PCYT2 یا کاهش فعالیت آن، نشانه‌های بارز تخریب عضلانی در مهره‌داران هستند. به طور خاص، آنها نشان می دهند که کمبود PCYT2 در عضلات بر عملکرد میتوکندری و ویژگی های فیزیکوشیمیایی غشای میوفیبر تأثیر می گذارد.
سفتی غشاء، پیری و حفاظت در مهره داران
لیپیدها در غشاهای بیولوژیکی، غشای سلول های عصبی و بافت های عصبی در غلظت های بالا وجود دارند.
به دنبال گزارش‌هایی مبنی بر اینکه مولکول‌های مبتنی بر PE استحکام غشای لیپوزوم‌ها را افزایش می‌دهند، دوماگوج سایکس، نویسنده همکار این مطالعه و محقق سابق فوق‌دکتری در آزمایشگاه پنینگر در IMBA، این فرضیه را مطرح کرد که این گونه لیپیدی ممکن است نقش مهمی در بافت‌های عضلانی که در معرض تنش برشی ثابت قرار دارند نقش مهمی داشته باشد.
سایکس می گوید این فرض مرا بر آن داشت تا به طور انتخابی آنزیم PCYT2 را در بافت عضلات مدل های حیوانی تخلیه کنم و نتیجه را مطالعه کنم. به موازات آن، پزشکان موارد بیماری را از جهش‌هایی که بر PCYT2 تأثیر می‌گذارند گزارش کردند. بیماران وضعیتی به نام پاراپلژی اسپاستیک ارثی پیچیده را ارائه کردند، یک بیماری شدید که با ضعف عضلات پا، سفتی و تحلیل عضلانی مشخص می‌شود و با گذشت زمان بدتر هم می‌شود. با این حال، با توجه به اینکه این بیماری اخیراً کشف شده است، بیولوژی پاتوفیزیولوژیک اساسی کاملاً ناشناخته ای دارد.
محققان نشان دادند که سطوح PCYT2 با سلامت ماهیچه‌های انسان مرتبط است و بر بافت‌های عضلانی موش‌ها و گورخرماهی‌ها تأثیر می‌گذارد. مدل های موش به طور خاص فنوتیپ های قابل توجه و شدیدی از تاخیر رشد عضلانی و زوال سریع پس از کاهش PCYT2 را نشان دادند. آنها خاطرنشان کردند که این فنوتیپ زوال سریع در مدل های موش شبیه پیری تسریع شده است. بنابراین، سایکس و همکارانش نشان دادند که PCYT2 یک نقش حفظ شده در مهره داران ایفا می کند.
PE ها نیز در غشاهای میتوکندری به وفور یافت می شود. بنابراین، محققان بررسی کردند که چگونه کاهش PCYT2 در بافت‌های عضلانی بر هموستاز غشای میتوکندریایی تأثیر می‌گذارد و دریافتند که کاهش PCYT2 در واقع عملکرد میتوکندری و انرژی عضلات را تغییر می‌دهد. با این حال، یک رویکرد درمانی بر اساس میتوکندری برای نجات فنوتیپ در موش کافی نبود.
سایکس می‌گوید: این ما را برانگیخت تا فکر کنیم که باید مکانیسم دیگری وجود داشته باشد که این آسیب‌شناسی را هدایت کند. در واقع، این تیم نشان داد که سازماندهی دولایه لیپیدی غشای سلولی نقش دیگری ایفا می کند. سایکس می گوید: این نشان دهنده یک مکانیسم پاتوفیزیولوژیک جدید است که ممکن است در سایر اختلالات مرتبط با چربی نیز وجود داشته باشد.
علاوه بر این، تیم نشان داد که فعالیت آنزیم PCYT2 در طول پیری در انسان و موش کاهش می‌یابد. دانشمندان با استفاده از یک تکنیک تحویل هدفمند PCYT2 فعال، توانستند ضعف عضلانی در مدل‌های موش‌های فاقد PCYT2 را نجات دهند و قدرت عضلانی موش‌های پیر را بهبود بخشند.
پیشرفت های فنی برای درک زیست شناسی و پاتوفیزیولوژی
محققان با ارتباط سلامت عضلانی در مهره داران با PEو ترکیب غشای عضلانی، نقش گونه های لیپیدی را در غشاهای بیولوژیکی مطالعه کردند. از آنجایی که کار بیولوژیکی با لیپیدها به ویژه چالش برانگیز است، آنها همچنین باید به فکر راه‌هایی برای پیشبرد کاربردهای تحقیقاتی موجود باشند. با انطباق تکنیکی که توسط کریم السیاد در تأسیسات هسته‌ای مرکز زیستی وین (VBCF) برای اندازه‌گیری سفتی بافت با استفاده از پراکندگی نور بریلوئن (BLS) ایجاد شد، محققان توانستند خواص فیزیکی غشاهای بیولوژیکی را بررسی کنند. با این تکنیک، تیم کاهش قابل توجهی در سفتی سطح غشاء زمانی که PCYT2 در ماهیچه‌های موش تخلیه شد، نشان داد.
سایکس می‌گوید: علاوه بر این، کار فعلی ما جهشی دیگر در زمینه زیست‌شناسی لیپید ایجاد می‌کند، زیرا توانستیم به لایه‌های دوتایی لیپیدی غشای سلولی نگاه کنیم و خواص لیپیدهای ساختاری را بررسی کنیم.
این تکنیک مبتنی بر جداسازی وزیکول‌های غول‌پیکر غشای پلاسمای (GPMVs) از بافت‌های بیولوژیکی و مطالعه خواص فیزیکوشیمیایی و هندسه دو لایه غشایی با استفاده از یک رنگدانه است. این رویکرد به دانشمندان اجازه می‌دهد تا بررسی کنند که لیپیدهای دولایه چقدر با هم مطابقت دارند و شکاف‌ها، اجزای آبدوست و نشت از طریق غشاء را بررسی کنند.
زیست شناسی لیپیدها حیاتی است
سایکس می گوید: دانش فعلی در مورد بیولوژی لیپیدها تا حد زیادی بیش از حد ساده شده است. کل زمینه تحقیقاتی چربی ها در تعداد انگشت شماری از خانواده های مولکولی مانند کلسترول ها، تری گلیسیریدها، فسفولیپیدها و اسیدهای چرب خلاصه می شود. این یک جهان مولکولی وسیع و ناشناخته است و نقش آن در بیماری و سلامت به درستی درک نشده است.
سایکس و تیم با روشن کردن تأثیر مرکزی یک مسیر بیوسنتز لیپید در سلامت ماهیچه‌ها می‌خواهند اهمیت و پتانسیل کشف لیپید را برجسته کنند.
پنینگر نتیجه می‌گیرد: کار فعلی ما نقش اساسی و خاص سنتز لیپید با واسطه PCYT2 را در سلامت ماهیچه‌های مهره‌داران نشان می‌دهد و به ما امکان می‌دهد راه‌های درمانی جدیدی را برای بهبود سلامت عضلات در بیماری‌های نادر و پیری کشف کنیم.
