چرا ایمونوتراپی همیشه کارآمد نیست؟

یک مطالعه جدید نشان می دهد که چرا ایمونوتراپی همیشه در انواع خاصی از سرطان ها جواب نمی دهد.همچنین تحقیقات جدید فرآیندهای مولکولی تعیین کننده پاسخ برخی سرطان ها به ایمونوتراپی را نشان می دهد.

به گزارش تکناک، این پژوهش که توسط محققان مؤسسه بیوانفورماتیک اروپایی EMBL ، آزمایشگاه Cold Spring Harbor (CSHL) و موسسه فناوری ماساچوست (MIT) هدایت می‌شود، به این موضوع می‌پردازد که چرا برخی از تومورها به یک روش درمانی به نام درمان بلوک ایست بازرسی ایمنی (ICB ) پاسخ نمی‌دهند. ICB یک درمان تایید شده است که از سیستم ایمنی بدن بیمار برای حمله و از بین بردن سلول های سرطانی استفاده می کند.

ICB چشم انداز درمان بیماران سرطانی را متحول کرده است. میزان پاسخ به این درمان بین 15٪ تا 60٪ است، اما هنوز مشخص نیست که چرا برخی از بیماران به این روش درمانی پاسخ نمی دهند. درک آنچه در سطح سلولی اتفاق می‌افتد می‌تواند به پزشکان کمک کند تا پیش‌بینی کنند که کدام بیماران به احتمال بیشتری به این روش درمانی پاسخ می‌دهند تا تصمیمات درمانی آنها را راهنمایی کنند.

تاکنون در تحقیقات متعددی ثابت شده است که ICB در ترمیم تومورهای ناقص عدم تطابق DNA (MMRd) موثرتر است ، اما فقط نیمی از تومورهای MMRd به ICB پاسخ می دهند و در میان آنهایی که پاسخ می دهند، متاسفانه بسیاری از آنها عود خواهند کرد. این مطالعه به مکانیسم های پیچیده پاسخگویی به ICB در بیماران مبتلا به تومورهای MMRd می پردازد.

ICB به کمک انسداد یک ایست بازرسی ایمنی عمل می کند که این ایست بازرسی سیگنالی است که توسط سلول های سرطانی برای جلوگیری از شناسایی تومور توسط سیستم ایمنی از طریق تعداد بالای جهش های موجود در این سلول های سرطانی مورد سوء استفاده قرار می گیرد. چنین جهش هایی می توانند به عنوان نشانه هایی عمل کنند که سیستم ایمنی را قادر می سازد تومور را شناسایی و با آن مبارزه کند. در روش ICB، سیگنال‌های ضعیف‌تر جهش منجر به کاهش پاسخ به درمان می‌شود، زیرا سیستم ایمنی در یافتن و شناسایی سلول‌های سرطانی به مشکل می خورد.

یافته های این مطالعه که در مجله  Nature Genetics منتشر شده است ، نقش محوری ناهمگنی درون توموری را در این فرآیند نشان می دهد.

تایلر جکس، پروفسور مؤسسه کخ در MIT گفت: این تحقیق مجموعه مهمی از کارها است که بینش جدیدی در مورد عوامل کنترل کننده پاسخ های ایمنی در برابر سرطان و اینکه چرا برخی از تومورها به درمان های تحریک کننده سیستم ایمنی پاسخ نمی دهند، ارائه می دهد.

ایسیدرو کورتس-سیریانو، رهبر گروه تحقیقاتی در EMBL-EBI توضیح داد: یکی از راه‌های تصویرسازی درمورد این روش این است که جمعیتی را تصور کنید، جایی که هر فرد یک چراغ قوه زرد در دست دارد. اگر همه افراد چراغ قوه خود را روشن کنند، پرتو نور زرد را می توان از دور دید.

به طور مشابه، هر چه تعداد سلول‌های دارای جهش‌های مشابه در تومور بیشتر باشد، سیگنال قوی‌تر و احتمال تحریک پاسخ ایمنی بیشتر است. با این حال، اگر هر یک از افراد در جمعیت یک چراغ قوه رنگی متفاوتی داشته باشند، نور ساطع شده از جمعیت کمتر واضح است و سیگنال به هم ریخته می شود. به طور مشابه، اگر سلول‌های سرطانی جهش‌های متفاوتی داشته باشند، تشخیص سیگنال سخت‌تر می‌شود و سیستم ایمنی تحریک نمی‌شود، بنابراین روش ICB ناکارآمد می شود.

درک پاسخ ایمونوتراپی

ICB کارایی قابل توجهی در تومورهای با تعداد جهش بالا نشان داده است، به طور ویژه ای این روش در مورد تومورهایی با نئوآنتی ژن های کلونال صدق می کند. نئوآنتی ژن کلونال زمانی اتفاق می افتد که جهش های یکسان در تمام سلول های تومور وجود داشته باشد. با این وجود، کمتر از نیمی از تومورهای MMRd پاسخ‌های طولانی‌مدتی به ICB نشان می‌دهند که این مسئله چالش مهمی در بهینه‌سازی درمان است.

این مطالعه مکانیسم‌های مولکولی ایجاد مقاومت در برابر ICB را در تومورهای MMRd تشریح می‌کند و نشان می‌دهد که ناهمگنی درون توموری که طیف گسترده‌ای از جهش‌های پراکنده در سراسر تومور است، پاسخ ایمنی را تضعیف می‌کند و منجر به کاهش اثربخشی درمان ICB می‌شود.

پیتر وستکات، استادیار آزمایشگاه کلد اسپرینگ هاربر و محقق در MIT گفت: هدف ما کشف این معما بود که چرا برخی از تومورها که باید به ایمونوتراپی پاسخ دهند، به این روش درمانی پاسخ نمی دهند. وستکات در مورد تومورهای موجود در مطالعه خود گفت: شکی نیست که این تومورها MMRd هستند، اما پاسخ نمی دهند. این یک نتیجه منفی عمیقا جالب است. با مطالعه مکانیسم‌های پشت این مقاومت، می‌توانیم راه را برای توسعه استراتژی‌های درمانی مؤثرتر و شخصی‌سازی شده هموار کنیم.

بهبود شیوه های بالینی

یافته‌های این مطالعه ابزاری برای شناسایی بیمارانی که احتمال بیشتری از درمان ICB دارند را فراهم می‌کند و نیاز به روش های درمانی شخصی‌شده را نشان می دهد. محققان در تحقیقات خود، از موش های آزمایشگاهی استفاده کردند تا نشان دهند که غیرفعال کردن MMR برای بهبود پاسخگویی بیمار به ICB کافی نیست.

کورتس-سیریانو افزود: درک ما از سرطان همیشه در حال بهبود است و این تحقیق  منجر به نتایج بهتری برای بیماران می شود. میزان بقا پس از تشخیص سرطان به لطف تحقیقات پیشرفته و مطالعات بالینی در بیست سال گذشته به طور قابل توجهی بهبود یافته است. ما می دانیم که سرطان در هر بیمار متفاوت است و به یک رویکرد مناسب نیاز دارد. علم پزشکی باید تحقیقات جدیدی را در نظر بگیرد که به ما کمک کند بفهمیم چرا درمان‌های سرطان برای برخی از بیماران جواب می‌دهد اما برای همه نه.

دسترسی به داده های بالینی

این مطالعه از مدل‌های پیش بالینی، از جمله موش های آزمایشگاهی و خطوط سلولی، و همچنین داده‌های آزمایش های بالینی انجام شده بر روی بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ و معده برای مطالعه و تجزیه و تحلیل پاسخ‌های تومور به ICB استفاده کرد.

با استفاده از داده‌های بالینی، محققان مشاهده کردند که تومورهای کولون و معده با سیگنال جهشی رقیق شده ناشی از ناهمگونی درون توموری، حساسیت کمتری نسبت به درمان ICB نشان می‌دهند. همچنین این یافته نشان می دهد که شناسایی سطح قدرت سیگنال در تومورهای فردی می تواند به پیش بینی پاسخ بیمار به ICB در بیمارستان کمک کند.

ایسیدرو کورتس-سیریانو توضیح داد: یکی از چالش‌های اصلی این مطالعه دسترسی به داده‌های آزمایش های بالینی بود. این تحقیق یک بار دیگر نشان می دهد که چقدر مهم است که داده های تحقیقاتی از طریق یک سری مکانیسم های امن قابل دسترسی باشند تا بتوان از آنها برای کشف بینش های جدید و بهبود درک ما از بیماری استفاده مجدد کرد.