گروهی از دانشمندان بینالمللی با همکاری دانشگاههای Duke، Texas در سن آنتونیو و Arkansas موفق به کشف راهکاری برای افزایش ۲۳ برابری قدرت داروهای سرطان از نوع PROTAC شدهاند.
به گزارش تکناک، بر اساس گزارشی که در تاریخ ۱۷ آوریل ۲۰۲۵ در نشریه علمی Cell منتشر شده است، پژوهشگران دریافتند که پروتئینی طبیعی به نام CD36 که به طور گسترده در سطح سلولهای بدن از جمله سلولهای روده، پوست، ریه، چشم و حتی مغز یافت میشود، میتواند به عنوان یک مسیر انتقالی برای ورود داروهای حجیم به درون سلولها عمل کند. این کشف، زمانی اهمیت بیشتری پیدا میکند که بدانیم PROTACها اغلب وزنی بیش از ۱۰۰۰ دالتون دارند، در حالی که طبق قانون معروف «قانون ۵» در داروسازی، مولکولهایی با وزن بیش از ۵۰۰ دالتون به طور معمول قادر به عبور از غشای سلولی نیستند.
تیم تحقیقاتی در این پژوهش، با استفاده از روشی موسوم به شیمی دارویی اندوسیتیک یا CEMC، موفق شد ساختار شیمیایی داروهای PROTAC را به گونهای اصلاح کند که با مسیر جذب CD36 هماهنگ و از طریق فرایند طبیعی اندوسیتوز (بلع مولکولی توسط سلول) وارد سلول شوند. نتیجه این بود که میزان ورود دارو به درون سلولهای سرطانی بین ۷.۷ تا ۲۲.۳ برابر افزایش یافت و در نهایت، اثربخشی کلی درمان تا ۲۳ برابر بیشتر از حالت اولیه گزارش شد.
آزمایشهای انجامشده در مدلهای حیوانی نشان داد که این روش جدید باعث مهار قویتر رشد تومورها میشود، بدون آنکه پایداری یا قابلیت انحلال دارو تحت تأثیر قرار گیرد. این دو ویژگی برای تبدیل یک ترکیب شیمیایی به داروی بالینی اهمیت حیاتی دارند.
دکتر Hui-Kuan Lin، استاد زیستشناسی سرطان و داروسازی در دانشگاه Duke و نویسنده اصلی این مقاله تأکید کرد:
«این کشف میتواند بسیاری از داروهایی را که پیشتر به دلیل ضعف در جذب سلولی غیرقابل استفاده تلقی میشدند، به درمانهایی مؤثر و قابل استفاده تبدیل کند.»
در ادامه، دکتر Hong-yu Li، استاد شیمی دارویی و زیستشناسی شیمیایی در دانشگاه Texas در سن آنتونیو و از نویسندگان مقاله تصریح کرد: «برای چندین دهه تصور میشد که مولکولهای بزرگ امکان عبور مؤثر از غشای سلولی را ندارند، چرا که فرایند جذب اندوسیتیک ترکیبات شیمیایی ناشناخته بود. اما ما توانستیم با ترکیب دانش شیمی و زیستشناسی، پروتئین CD36 را به عنوان مسیر ورودی این ترکیبات شناسایی و داروها را برای تعامل بهتر با این مسیر بهینهسازی کنیم.»
قابلیت بازتولید نتایج، یکی از نقاط قوت این پژوهش بود. تیمهای مختلف پژوهشی، از جمله آزمایشگاه تحت نظر دکتر Zhiqiang Qin، استاد آسیبشناسی در دانشگاه علوم پزشکی Arkansas، توانستند به طور مستقل نتایج این مطالعه را بازسازی کنند. این موضوع اعتبار یافتههای ارائهشده را بیش از پیش تقویت میکند.
با وجود نتایج امیدبخش، پژوهشگران هشدار دادهاند که برای تأیید کامل کارایی و ایمنی این راهبرد، باید مراحل گستردهتری از آزمایشهای بالینی طی شود تا این روش بتواند به عنوان بخشی از درمانهای واقعی سرطان وارد عمل شود.
درمانهای کلاسیک سرطان، مانند مهارکنندههای آنزیم کیناز، تنها فعالیت خاصی از یک پروتئین را مهار میکنند، اما خود پروتئین همچنان در سلول باقی میماند. از سوی دیگر، PROTACها نهتنها عملکرد پروتئین هدف را مختل میکنند، بلکه آن را به طور کامل تجزیه مینمایند و از بین میبرند. این موضوع باعث اثربخشی بیشتر این داروهای سرطان و کاهش چشمگیر احتمال مقاومت دارویی در طول زمان میشود.
PROTACها در حال حاضر به عنوان گزینههای درمانی نوظهور در حوزههایی مانند: سرطان، بیماریهای عصبی از جمله پارکینسون و سایر بیماریهای مرتبط با پروتئینهای مضر مورد بررسی قرار گرفتهاند. بر اساس آخرین آمار، هشت داروی خوراکی PROTAC هماکنون در مراحل مختلف کارآزمایی بالینی قرار دارند و یکی از آنها در مرحله سوم بررسی، به عنوان درمان خط اول برای تجزیه گیرندههای استروژن در تومورهای سرطان پستان در حال آزمایش است.
پژوهشگران معتقد هستند که یافتههای این مطالعه، نهتنها باعث تحول در حوزه درمان سرطان خواهد شد، بلکه مسیر توسعه طیف وسیعی از داروهای بزرگمولکول و پیچیده را نیز هموار میکند؛ داروهایی که تاکنون بهدلیل ابعاد و ویژگیهای فیزیکی، از چرخه توسعه دارویی حذف شده بودند.
