کشف اسرار اوتیسم با ابداع یک سیستم نوآورانه

01

از 05

رشد مغز انسان و خطرات اوتیسم

در مقایسه با دیگر گونه های جانوری، مغز انسان ذهن دارد. برای رشد، مغز بر فرآیندهای منحصر به فرد خود انسان تکیه می کند که به ما اجازه می دهد یک قشر پیچیده لایه‌ای و متصل بسازیم. این فرآیندهای منحصر به فرد باعث می شود که اختلالات عصبی رشدی در انسان ها بیشتر شود.

به عنوان مثال، بسیاری از ژن‌هایی که خطر ابتلا به اختلال طیف اوتیسم (ASD) را ایجاد می‌کنند، برای رشد مغز حیاتی هستند. اگرچه مطالعات بالینی تاکنون رابطه علت و معلولی بین جهش‌های ژنتیکی متعدد و اوتیسم را نشان داده‌اند، محققان هنوز نمی‌دانند که چگونه این جهش‌ها منجر به نقایص رشد مغز می‌شود و به دلیل منحصربه‌فرد بودن رشد مغز انسان، نمونه‌های حیوانی کاربرد محدودی دارند.

یورگن نابلیچ، مدیر علمی IMBA که یکی از نویسندگان این مطالعه است، می‌گوید: تنها یک نمونه انسانی از مغز می‌تواند پیچیدگی‌ها و ویژگی‌های مغز انسان را خلاصه کند.

02

از 05

سیستم نوآورانه CHOOSE برای غربالگری ژنتیکی

برای کمک به روشن شدن برخی حقایق، محققان تکنیکی را برای غربالگری مجموعه‌ای کامل از ژن‌های تنظیم‌کننده رونویسی کلیدی مرتبط با اوتیسم توسعه دادند. این پیشرفت خیلی تأثیرگذار است زیرا ژن‌های مورد نظر را می‌توان به طور همزمان در یک ارگانوئید موزاییکی مورد بررسی قرار داد، که نشان‌دهنده آغاز عصر غربالگری ژنتیکی پیچیده، کارآمد و بی‌خطر در بافت انسانی است.

در سیستم جدید توسعه یافته به نام  CHOOSE، هر سلول در ارگانوئید حداکثر حامل یک جهش در یک ژن اوتیسم خاص است. محققان توانستند اثر هر جهش را در سطح تک سلولی ردیابی کنند و مسیر تکامل هر سلول را ترسیم کنند.

با این روش پرتوان، می‌توان به طور سیستماتیک فهرستی از ژن‌های عامل بیماری را غیرفعال کرد. با رشد ارگانوئیدهای حامل این جهش ها، محققان می توانند تأثیر هر جهش را بر رشد هر نوع سلول تجزیه و تحلیل کنند.

03

از 05

رویکردی سیستماتیک با توان عملیاتی بالا

با سیستم  CHOOSE، تیم‌های IMBA و ETH تحقیقات در مورد ژن‌های عامل بیماری را با یک جهش کامل پیش می‌برند و به محققان امکان دسترسی به روشی همه‌کاره و با کارایی بالا را می‌دهند که می‌تواند برای هر بیماری و در هر سیستمی که از نمونه‌های انسانی استفاده می کند، اعمال شود. نکته مهم این است که CHOOSE تجزیه و تحلیل را در مقایسه با رویکردهای سنتی از دست دادن عملکرد ژنتیکی سرعت می بخشد.

نابلیچ توضیح می‌دهد: ما می‌توانیم پیامد هر جهش را در یک آزمایش ببینیم، بنابراین در مقایسه با روش‌های سنتی، با استفاده از رویکردی که برای چندین دهه فقط در موجوداتی مانند مگس میوه امکان‌پذیر بود، زمان تجزیه و تحلیل را به شدت کوتاه می‌کنیم. علاوه بر این، ما هنوز هم می‌توانیم از تحقیقات صد ساله درباره ژن‌های بیماری‌زا بهره ببریم.

جهش چندین ژن به صورت موازی و ردیابی اثرات آنها، حجم عظیمی از داده ها را تولید می کند. برای تجزیه و تحلیل این مجموعه داده پیچیده، یکی دیگر از نویسندگان  این مطالعه به ‌نام باربارا تروتلین و تیمش در ETH زوریخ، از روش‌های کمی بیوانفورماتیک و یادگیری ماشینی استفاده کردند.

تروتلین گفت: با استفاده از داده‌های فعالیت تک سلولی با کارایی بالا، می‌توانیم بررسی کنیم که آیا یک نوع سلول خاص به دلیل یک جهش خاص، فراوان است یا خیر، و همچنین می‌توانیم مجموعه‌هایی از ژن‌هایی را شناسایی کنیم که معمولاً یا به طور مشخص تحت تأثیر هر جهش قرار می‌گیرند. تروتلین توضیح می‌دهد که با مقایسه بین تمام جهش‌های ژنی، می‌توانیم چشم‌انداز فنوتیپی این اختلالات ژنتیکی مرتبط با بیماری را بازسازی کنیم.

04

از 05

یادگیری در مورد اوتیسم در دوران رشد

با استفاده از سیستم  CHOOSE، محققان نشان می‌دهند که جهش‌های 36 ژن که ناقلین را در معرض خطر بالای اوتیسم قرار می‌دهند، منجر به تغییراتی در انواع سلولی خاص در مغز انسان می‌شود. محققان تغییرات یک سری رونویسی حیاتی را شناسایی کردند که از طریق شبکه‌های معمولی به نام «شبکه‌های تنظیم‌کننده ژن» یا GRN تنظیم می‌شوند. لی توضیح می‌دهد که GRN مجموعه‌ای از تنظیم‌کننده‌های مولکولی است که برای کنترل عملکرد سلولی خاص با یکدیگر تعامل دارند. او می‌افزاید: ما نشان دادیم که برخی از انواع سلول‌ها نسبت به سایرین در طول رشد مغز حساس‌تر هستند و شبکه‌هایی را شناسایی کردیم که در برابر جهش‌های اوتیسم آسیب‌پذیرتر هستند.

نابلیچ می‌گوید: با این رویکرد، متوجه شدیم که ژن‌های ایجادکننده اوتیسم مکانیسم‌های مولکولی مشترکی دارند. البته این مکانیسم‌های رایج می‌توانند منجر به اثراتی کاملاً متمایز در انواع مختلف سلول شوند.

برخی از انواع سلول‌ها در برابر جهش‌هایی که منجر به اوتیسم می‌شوند، آسیب‌پذیرتر هستند، به ویژه برخی از پیش‌سازهای عصبی که سلول‌هایی بنیان‌گذاری هستند که نورون‌ها را تولید می‌کنند. این مسئله نشان می‌دهد که برخی از انواع سلول‌ها در آینده، هنگام مطالعه ژن‌های اوتیسم نیازمند توجه بیشتری هستند.

برای تأیید اینکه آیا این یافته‌ها به اختلالات انسانی مرتبط هستند یا خیر، محققان با پزشکان دانشگاه پزشکی وین همکاری کردند و ارگانوئیدهای مغزی را از دو نمونه از سلول‌های بنیادی بیماران تولید کردند. هر دو بیمار دارای جهش در همان ژنی بودند که باعث اوتیسم شد.

ارگانوئیدهای تولید شده از هر دو بیمار نقایص رشدی مشخصی را نشان دادند که به یک نوع سلول خاص مرتبط بود. نابلیچ گفت: ما می‌توانیم این مشاهدات آزمایشگاهی را با مقایسه ساختارهای ارگانوئیدی با MRIهای قبل از تولد مغز یکی از بیماران تأیید کنیم.

05

از 05

فراتر از مغز و اوتیسم

این گروه تحقیقاتی علاوه بر به دست آوردن بینش بی نظیری در مورد آسیب شناسی اوتیسم، بر تطبیق پذیری و قابلیت انتقال سیستم CHOOSE تاکید می کند. نابلیچ می‌گوید: ما پیش‌بینی می‌کنیم که تکنیک ما فراتر از ارگانوئیدهای مغزی برای مطالعه ژن‌های مرتبط با بیماری‌ها به‌طور گسترده به کار گرفته شود.

با این تکنیک جدید، دانشمندان و پزشکان ابزار غربالگری قوی و دقیق کنترل شده ای را به دست می آورند که زمان تجزیه و تحلیل را به طور قابل توجهی کوتاه می کند و بینش های ارزشمندی را در مورد مکانیسم های بیماری ارائه می دهد.