آنسفالوپاتی های رشدی و صرعی انواع نادری از صرع هستند که در اوایل کودکی شروع می شوند.حال محققان یک هدف درمانی موثر را برای این نوع صرع ژنتیکی شناسایی کرده اند.
به گزارش تکناک، یکی از شایع ترین انواع صرع ژنتیکی، اختلال کمبود CDKL5 (CDD) است که باعث تشنج و اختلال در رشد کودک می شود. کودکان در حال حاضر با داروهای ضد صرع عمومی درمان می‌شوند، زیرا هنوز هیچ دارویی برای هدف‌گیری این اختلال وجود ندارد.
CDD شامل از دست دادن عملکرد یک ژن تولید کننده آنزیم CDKL5 است که پروتئین ها را فسفریله می کند، به این معنی که یک مولکول فسفات اضافی برای تغییر عملکرد آنها اضافه می کند. تا به حال، محققان مطمئن نبوده اند که چگونه جهش های ژنتیکی در CDKL5 باعث ایجاد CDD می شود.
محققان از طریق تحقیقات خود که در مجله Nature Communications منتشر شد، موش هایی را که فاقد ژن Cdkl5 بودند، بررسی کردند و از تکنیکی به نام phosphoproteomics برای اسکن پروتئین هایی که هدف آنزیم CDKL5 هستند، استفاده کردند.
آشنایی با عملکرد کانال کلسیم
آنها یک کانال کلسیمی به نام Cav2.3 را به عنوان یک هدف شناسایی کردند. Cav2.3 به کلسیم اجازه می دهد تا وارد سلول های عصبی شود، سلول را تحریک می کند و به آن اجازه می دهد سیگنال های الکتریکی را منتقل کنند. این کار برای عملکرد صحیح سیستم عصبی لازم است، اما ورود بیش از حد کلسیم به سلول ها می تواند منجر به تحریک پذیری و تشنج شود.
سپس محققان درون کانال‌های کلسیمی را ضبط کردند تا ببینند زمانی که آنها توسط CDKL5 فسفریله نمی‌شوند، چه اتفاقی می‌افتد. کانال‌ها می‌توانستند باز شوند، اما زمان زیادی برای بسته شدن آنها طول می‌کشید، که منجر به جریان‌های بزرگ‌تر و طولانی‌تر از میان آنها می‌شد. این نشان می دهد که CDKL5 برای محدود کردن ورود کلسیم به سلول ها مورد نیاز است.
محققان همچنین از سلول های عصبی مشتق شده از سلول های بنیادی گرفته شده از افراد مبتلا به CDD استفاده کردند و دوباره مشاهده کردند که فسفوریلاسیون Cav2.3 کاهش یافته است. این پدیده نشان می دهد که عملکرد Cav2.3 به طور بالقوه در انسان و همچنین موش تغییر می کند.
ارتباط بین Cav2.3 و صرع شدید
جهش‌هایی در Cav2.3 که فعالیت کانال را افزایش می‌دهند، باعث ایجاد صرع اولیه شدید در یک بیماری مرتبط به نام DEE69 می‌شوند که علائم مشابه CDD را دارد. این نتایج نشان می دهد که بیش فعالی Cav2.3 یک ویژگی مشترک در هر دو اختلال است و مهار Cav2.3 می تواند به علائمی مانند تشنج کمک کند.
سیلا اولتانیر، رهبر گروه آزمایشگاه توسعه مغز و کیناز در کریک گفت: در حال حاضر، نیاز آشکاری به داروهایی وجود دارد که به طور خاص ماهیت بیولوژیکی CDD را هدف قرار دهند. ما یک پیوند مولکولی بین CDKL5 و Cav2.3 ایجاد کرده‌ایم که جهش‌هایی هستند که اختلالات مشابهی ایجاد می‌کنند. مهار Cav2.3 می تواند راهی برای آزمایش درمان های هدفمند آینده باشد.
دکتر ماریسول کاستاندا، نویسنده اول این مطالعه گفت: تحقیق ما برای اولین بار هدف CDKL5 را با پیوند با تحریک پذیری عصبی برجسته می کند. شواهد پراکنده ای وجود دارد که نشان می دهد این کانال کلسیمی می تواند در انواع دیگر صرع نیز دخالت داشته باشد، بنابراین ما معتقدیم که مهارکننده های Cav2.3 در نهایت می توانند به طور گسترده تری آزمایش شوند. یافته‌های ما برای گروه بزرگی از افراد، از خانواده‌هایی که تحت تأثیر این شرایط قرار دارند، گرفته تا محققانی که در زمینه صرع نادر کار می‌کنند، پیامدهایی دارد.
گام های آینده
محققان اکنون با Lario Therapeutics که یک شرکت بیوتکنولوژی است که اخیراً راه اندازی شده است، همکاری می کنند که به دنبال توسعه مهارکننده های درجه یک CaV2.3 به عنوان داروهای دقیق برای درمان CDD و سندرم های توسعه عصبی هستند.
